Variações no sistema oxitocina-vasopressina em primatas e seu significado funcional e evolutivo

Abstract

Um dos maiores desafios que as Ciências Biomédicas têm na atualidade é conseguir conectar variações em nível do genoma com aquelas observadas em nível de fenótipos. Utilizando a estratégia de genes candidatos e abordagens interdisciplinares, temos obtido sucesso nessa empreitada desafiadora, ajudando, inclusive, a quebrar paradigmas, pelo menos no que diz respeito a características táxon-específicas. Tivemos como foco os neuropeptídeos Oxitocina (OXT) e Vasopressina (AVP), dois neurohormônios parálogos que, ao interagirem com seus receptores (OXTR, AVPR1a, AVPR1b e AVPR2), promovem funções fisiológicas e comportamentais. Demonstramos que a postulada conservação da sequência de aminoácidos de OXT em todos os mamíferos placentários não se confirma, visto serem encontradas pelo menos 7 formas (Leu8OXT, Pro8OXT, Val3Pro8OXT, Ala8OXT, Thr8OXT, Phe2OXT e Val3OXT) em espécies de primatas do Novo Mundo (pNM). Conectamos, ainda, pelo menos algumas dessas variantes com traços complexos em clados de macacos do Novo Mundo, tal como parto gemelar, monogamia social e cuidado paterno, o que indica sua possível relevância evolutiva, detectada também por testes específicos para seleção positiva e coevolução entre ligante e receptor. Para avançar no conhecimento funcional das potencialmente adaptativas variantes, conduzimos testes e experimentos in silico, in vitro e in vivo, comparando-as com a forma mais comum de OXT (Leu8OXT) e AVP. Demonstramos a capacidade reduzida das variantes Cebidae Pro8OXT e Saguinus Val3Pro8OXT no recrutamento das β-arrestinas, com consequente impacto na internalização de receptores e na dessensibilização de todo o sistema OXT-AVP. Ainda, conseguimos avaliar a capacidade de ambas as variantes estimularem o cuidado paterno em ratos, mostrando, pela primeira vez, um modelo natural para o conceito de agonismo com seletividade funcional, com prováveis implicações evolutivas. Além disso, investigamos a região regulatória do gene OXTR e identificamos que o número de elementos de resposta de progesterona (PREs) no promotor do referido gene é significativamente correlacionado com a presença de cuidado paterno no clado dos pNM. Com isso, buscamos delinear um cenário completo sobre a emergência de fenótipos adaptativos em macacos do Novo Mundo.

One of the greatest challenges that the Biomedical Sciences has at present is to be able to connect variations at genome level with those observed at phenotype level. Using the strategy of candidate genes and interdisciplinary approaches we have succeeded in this challenging endeavor and even helped to break paradigms, at least considering taxonspecific characteristics. We focused on the oxytocin (OXT) and Vasopressin (AVP) nonapeptides, two paralog neurohormones that interact with their receptors (OXTR, AVPR1a, AVPR1b and AVPR2) promoting physiological and behavioral functions. We demonstrated that the postulated conservation of the amino acid sequence of OXT in all placental mammals is not true since at least 7 forms (Leu8OXT, Pro8OXT, Val3Pro8OXT, Ala8OXT, Thr8OXT, Phe2OXT and Val3OXT) were found in New World primate species (NWm). We also connected at least some of these variants with complex features in clades of NWm, such as twin birth, social monogamy and paternal care, indicating their possible evolutionary relevance, also detected by specific tests for positive selection and co-evolution between ligand and receptor. To understand the functional knowledge of the potentially adaptive variants we conducted in silico, in vitro and in vivo tests and experiments comparing them with the most common form of OXT (Leu8OXT) and AVP. We demonstrated the reduced capacity of the Cebidae Pro8OXT and Saguinus Val3Pro8OXT variants in the recruitment of β-arrestins, with a consequent impact on receptor internalization and desensitisation of the entire OXTAVP system. Furthermore, we were able to evaluate the ability of both variants to stimulate paternal care in rats, showing, for the first time, a natural model for the concept of agonism with functional selectivity, with probable evolutionary implications. In addition, we investigated the regulatory region of the OXTR gene and identified that the number of progesterone response elements (PREs) in the promoter of the above mentioned gene is significantly correlated with the presence of parental care in the NWm clade. With this, we aimed to delineate a complete scenario on the emergence of adaptive phenotypes in the New World monkeys.