Efeito da resistência à insulina em processos cognitivos relacionados ao comportamento alimentar de indivíduos com baixo peso ao nascer : evidências do ciclo vicioso da obesidade

Abstract

A programação do metabolismo e do comportamento alimentar e a posterior exposição a alimentos hiperpalatáveis possivelmente expliquem o risco aumentado para doenças crônicas relacionadas à obesidade dos indivíduos com baixo peso ao nascer. Especificamente, as evidências indicam que essa população é mais propensa à resistência à insulina e ao dano hipocampal e que a associação de ambos pode explicar, em parte, a disfunção no controle alimentar e na saúde metabólica. Os indivíduos com restrição fetal do crescimento, portanto, seriam mais propensos ao ciclo vicioso da obesidade: desde a infância, são mais sensíveis à insulina e preferem alimentos hiperpalatáveis aos saudáveis; a maior ingestão desses alimentos induz progressivamente à resistência à insulina; a alteração na sinalização de insulina hipocampal prejudica a formação da memória alimentar e o controle inibitório frente a pistas alimentares; o maior consumo crônico de alimentos hiperpalatáveis rompe o equilíbrio e, consequentemente, surgem as doenças metabólicas relacionadas à obesidade na vida adulta. A proposta deste trabalho foi introduzir a hipótese do ciclo vicioso da obesidade em indivíduos nascidos com baixo peso, investigando, através de um delineamento translacional, se a resistência à insulina estaria associada ao processamento cognitivo diferencial frente às pistas alimentares nos indivíduos nascidos pequenos para a idade gestacional. (a) Primeiramente, verificou-se o ciclo vicioso da obesidade em um estudo com adolescentes saudáveis, representantes de todo o espectro de peso ao nascer, analisando se a resistência à insulina periférica estaria associada ao comprometimento da memória alimentar implícita e à desativação de áreas cerebrais associadas ao controle inibitório em resposta a imagens de alimentos hiperpalatáveis. (b) Após, verificou-se se o baixo peso ao nascer estaria associado a um comportamento alimentar obesogênico e à alteração do tamanho hipocampal e da sensibilidade à insulina em adolescentes. (c) Por fim, em um modelo de desnutrição gestacional em roedores, analisou-se se o baixo peso ao nascer modifica o estado metabólico, o comportamento alimentar e a função insulínica hipocampal, e se o consumo de alimentos hiperpalatáveis incrementaria essas mudanças. Uma carta ao editor e um artigo de revisão foram escritos com base nessas premissas. No estudo clinico, foi encontrada que a maior resistência à insulina está associada ao comprometimento da memória alimentar implícita e que quanto maior a resistência à insulina, maior ativação de áreas cerebrais associadas à atenção e menor ativação das associadas ao controle inibitório frente a imagens de alimentos hiperpalatáveis. Esse estudo também mostrou que o baixo peso ao nascer está associado a uma ingestão mais densamente calórica, ao comprometimento da memória alimentar implícita, à redução do volume do subículo hipocampal e que a resistência à insulina interage com o peso ao nascer ao modular a ingestão alimentar externa. Por fim, o estudo experimental evidenciou que o baixo peso ao nascer está associado ao aumento da fosforilação do receptor glutamatérgico hipocampal induzido por insulina, à resistência à insulina hipocampal e à menor ingestão e entropia do comportamento alimentar quando há mudança na previsibilidade alimentar. Além disso, o baixo peso ao nascer junto à ingestão crônica de dieta hiperpalatável está associado ao maior ganho de peso corporal e ao reconhecimento da novidade alimentar. Ao reunir essas evidências, esta tese aponta que a associação da resistência à insulina ao comprometimento hipocampal explica, em parte, a alteração do comportamento alimentar dos indivíduos nascidos com baixo peso. Em um ambiente repleto de pistas alimentares, a ruptura do controle cognitivo pode levar ao ganho de peso e comprometer a saúde metabólica desses sujeitos ao longo do tempo.

Metabolic and feeding behavioral programming with subsequent exposure to hyperpalatable foods can possibly explain the increased risk for chronic diseases related to obesity in individuals with low birth weight. Evidence indicate that this population is more prone to insulin resistance and hippocampal damage and that their association may partly explain the dysfunction in feeding control and metabolic health. Individuals with fetal growth restriction, therefore, would be more prone to the vicious cycle of obesity, they are more sensitive to insulin and prefer to eat hyperpalatable foods over more healthy options since childhood; the increased intake of these foods progressively induces insulin resistance; the alteration in hippocampal insulin signaling impairs the formation of food memory and the inhibitory control towards food cues; the greater chronic consumption of hyperpalatable foods disrupts the balance, and consequently, metabolic diseases related to obesity appear in adult life. The purpose of this study was to introduce the hypothesis of the vicious cycle of obesity in low birth weight individuals, investigating, through a translational design, whether insulin resistance would be associated with differential cognitive processing of foods cues in individuals born small for gestational age. (a) First, the vicious cycle of obesity was verified in a study with healthy adolescents from the full birth weight spectrum, analyzing whether peripheral insulin resistance would be associated with eating memory compromising and deactivation of brain areas associated with inhibitory control in response to hyperpalatable foods pictures. (b) Afterwards, it was verified whether low birth weight would be associated with an obesogenic eating behavior and with changes in hippocampal size and insulin sensitivity in adolescents. (c) Finally, in a model of gestational malnutrition in rodents, it was analyzed whether low birth weight modifies metabolic status, eating behavior and hippocampal insulin function, and whether the consumption of hyperpalatable foods would exacerbate these changes. A letter to the editor and a review manuscript were written based on these assumptions. In the clinical study, it was found that higher insulin resistance is associated with inconsistencies in implicitly learned food preferences and that the greater the insulin resistance, the greater activation of brain areas associated with attention and the lower activation of those associated with inhibitory control facing hyperpalatable foods pictures. This study also showed that low birth weight is associated with higher caloric intake, inconsistencies in implicitly learned food preferences, reduced hippocampal subiculum volume, and that insulin resistance interacts with birth weight by modulating food intake. Finally, the experimental study showed that low birth weight is associated with increased phosphorylation of the hippocampal glutamatergic receptor induced by insulin, hippocampal insulin resistance and lower intake and feeding behavior entropy when there is a change in food predictability. In addition, low birth weight along with chronic intake of hyperpalatable diet is associated with greater body weight gain and the recognition of novel foods. In gathering this evidence, this thesis points out that the association between insulin resistance and changes in hippocampus partly explains the altered eating behavior of low birth weight subjects. In an environment full of food cues, the disruption in cognitive control may lead to weight gain and compromise the metabolic health of these subjects over time.