Obtenção de novos inibidores de cisteíno-proteases por simplificação molecular

Abstract

A doença de Chagas e a tripanossomíase africana são um problema para a saúde pública, uma vez que os medicamentos disponíveis para o tratamento apresentam problemas quanto à eficácia e toxicidade. A classe das cisteíno-proteases é um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de novos fármacos anti-tripanossomatídeos. A cruzaína e a rodesaína são as principais cisteíno-proteases do T. cruzi e T. brucei, respectivamente, e apresentam homologia. Colaboradores deste trabalho realizaram um estudo de High Throughput Screening com uma biblioteca de quase 200 mil substâncias. Através deste estudo, identificou-se um bom protótipo de inibidor dessas enzimas. Porém, a obtenção dos quatro estereoisômeros deste protótipo é extremamente complexa. No presente trabalho propõe-se a síntese de análogos mais simples deste protótipo, além da avaliação de sua atividade. A síntese destes análogos foi planejada a partir do ácido 2-furoico e cloridrato do éster metílico da L ou D-valina formando o composto 3 (S ou R). Após a formação da ligação amídica, o éster metílico do composto 3 foi hidrolisado em meio básico fornecendo o composto 4 (S ou R) que, posteriormente, foi acoplado a diferentes aminas fornecendo oito substâncias inéditas. Comparando-se as atividades dos análogos sintetizados, foi possível estabelecer uma provável relação estrutura-atividade. Além disso, a substância 8R apresentou atividade relevante. Uma vez que este derivado é bem mais simples que o protótipo e que pode ser sintetizado em apenas três etapas, conclui-se que foi possível identificar um novo protótipo por simplificação molecular e este poderá ser modificado posteriormente para a obtenção de um novo candidato a fármaco.

The Chagas disease and the african trypanosomiasis are a problem of public health, since available medicine for the treatment presents issues regarding efficacy and toxicity. The cysteine proteases class is a promising therapeutic target for the development of new antitrypanosomal drugs. Cruzain and rhodesain are the major cysteine proteases from T. cruzi and T. brucei, respectively, and present homology. Collaborators of this work carried out an High Throughput Screening study with a library of almost 200 thousand compounds. Through this study, it was identified a good inhibitor of such enzymes. However, obtaining the four stereoisomers of this is extremely complex. In the present work it is proposed the synthesis of simpler analogues of this lead compound, in addition to the evalutation of its activity. The synthesis of these analogues was planned from 2-furoic acid and L or D-valine methyl ester hydrochloride, forming the compound 3 (S or R). After the formation of the amide bond, the methyl ester of the compound 3 was hydrolyzed in basic conditions, forming the compound 4 (S or R) that was, posteriorly, attached to different amines, providing eight novel compounds. By comparing the activities of the analogues synthesized, it became possible to establish a likely structure-activity relationship. Furthermore, the substance 8R showed relevant activity. Since this derivative is considerably simpler than the lead compound and it can be synthesized in only three steps, it is concluded that it was possible to identify a new lead compound by molecular simplification, which can be further modified to obtain a new candidate for pharmaceutical drug.