Aspectos genéticos, ambientais e suas interações na suscetibilidade e farmacogenética da doença de Parkinson

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A etiologia da DP é multifatorial, com muitos fatores ambientais e genéticos atuando em conjunto para sua determinação. Ao nível patológico ela caracteriza-se pela destruição seletiva de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta e pelo acúmulo de corpos de Lewy no cérebro. Em aproximadamente 90% dos casos da DP, a suscetibilidade parece ser determinada por variantes comuns no genoma que podem interagir com o ambiente. Dentre os fatores ambientais que modulam o risco para a DP estão: uso de pesticidas, exposição ocupacional a tóxicos, consumo de café e cigarro. A variabilidade na resposta à principal medicação da DP, a levodopa, parece também estar relacionada à genética do indivíduo. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo a melhor compreensão dos fatores genéticos e suas interações com o ambiente envolvidos na suscetibilidade à DP e no tratamento com levodopa. Pacientes com DP e seus controles foram recrutados no ambulatório de distúrbios do movimento e no ambulatório de medicina interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, respectivamente. Os resultados obtidos foram organizados em cinco artigos. No primeiro estudo, foram considerados oito polimorfismos previamente associados à DP. Na nossa população, os indivíduos que possuíam sete ou mais alelos de risco desses polimorfismos apresentaram um odds ratio de 2,54 quando comparados a quem possuía seis alelos ou menos (95% IC 1,66-3,89; P = 1,80E−05). Esse ponto de corte foi escolhido porque o número médio de alelos de risco na amostra foi 7. No segundo artigo, portadores do genótipo TT do polimorfismo rs1021463 e dos genótipos TT ou GT do polimorfismo rs30196 do gene SV2C apresentaram um maior risco a DP quando expostos ocupacionalmente a tóxicos, quando comparado a não-expostos (respectivamente, OR 2,53; 95% IC 1,33-4,69; Pinteração = 0,008 e OR 2,30; 95% IC 1,21-4,36; Pinteração = 0,033). O terceiro artigo mostra uma associação em que fumantes com o haplótipo T- não G -T do transportador ABCB1 apresentaram menor risco a DP quando comparados a portadores do 9 haplótipo C-G-C (OR 0,34, 95% IC 0,15-0,72; Pinteração = 0,012). No quarto trabalho, foi constatada uma interação entre o gene NOS1 e a cafeína modulando o risco da DP (OR 0,24; 95% IC 0,10-0,54; Pinteração = 0,0002). O último artigo trata da farmacogenética da levodopa, em que foi proposto um modelo com variáveis genéticas, biológicas e farmacológicas que explicou 23% da variabilidade na dose (F = 11,54; P < 0,000001). Observou-se uma redução da média de dose em aproximadamente 76 mg/dia por cada alelo C nos genótipos do polimorfismo rs30196 do gene SV2C. Estes trabalhos enriqueceram o conhecimento da variabilidade da DP tanto em aspectos de suscetibilidade quanto farmacogenética. Os dados obtidos serão importantes na continuação das pesquisas para identificar biomarcadores para prevenção e tratamento da DP.

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. PD etiology is multifactorial, due to several environmental and genetic factors. Pathologically, it is characterized by a selective destruction of dopaminergic neurons in substantia nigra pars compacta and by the accumulation of Lewy bodies in brain. In approximately 90% of PD cases, susceptibility seems to be driven by common variants in the genome that might interact with the environment. Among environmental factors that modulate PD risk, pesticides, occupational exposure to toxics, smoking and coffee consumption were identified. The variability in patients’ response to the main medication of PD, levodopa, seems also to be related to genetics. Therefore, the present work had the objective to understand the genetic factors and their interaction with the environment involved in PD susceptibility and in the treatment with levodopa. Patients and controls were recruited at the movement disorders ambulatory and at the internal medicine ambulatory at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and at Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre respectively. The main results obtained were organized in five manuscripts. In the first, eight polymorphisms previously associated with PD were considered. In our population, individuals with 7 or more risk alleles presented an odds ratio of 2.54 for PD when compared to those with 6 or less alleles (95% CI 1.66-3.89; P = 1.80E−05). This cut off was chosen because the average number of risk alleles in the sample was 7. In the second manuscript, SV2C rs10214163 TT genotype carriers and SV2C rs30196 TT/GT genotypes carriers showed a higher PD risk in subjects exposed to environmental toxics compared to those not exposed (respectively, OR 2.53; 95% CI 1.33-4.69; Pinteraction = 0.008 and OR 2.30; 95% CI 1.21-4.36; Pinteraction = 0.033). The third manuscript shows the association between ABCB1 T-non G-T haplotype and smoking (OR 0.34, 95% CI 0.15-0.72; Pinteraction = 0.012). In the fourth manuscript, an interaction between NOS1 gene and caffeine, modulating PD risk, was observed (OR 0.24; 95% CI 0.10-0.54; Pinteraction = 0.0002). The last manuscript reports a 11 model with genetic, biological and pharmacological variants in response to levodopa. This model explained 23% of dose variability (F = 11.54; P < 0.000001). The presence of each rs30196 C allele reduced the average dose in approximately 76 mg/day. All these work enriched the knowledge of the variability of PD in both susceptibility and pharmacogenetic areas. The data obtained will be important to identify biomarkers for disease prediction and treatment.