Nanocápsulas contendo indometacina : avaliação dos efeitos antitumoral, neuroprotetor e anti-inflamatório

Abstract

Nanopartículas de polímeros biodegradáveis têm atraído um intenso interesse nos últimos anos, pois esses sistemas podem prover vetorização de forma sustentada, controlada e atuar como carreadores de fármacos aumentando a eficácia terapêutica e diminuindo os efeitos adversos. Doenças degenerativas do sistema nervoso central têm sido vistas como um problema pela complexa patogênese e pela dificuldade na vetorização de fármacos. Dentre essas, estão os gliomas e os insultos isquêmicos, os quais são pobremente responsivos às intervenções terapêuticas. Atualmente, o tratamento com indometacina em doenças inflamatórias tem sido relacionado com diversos efeitos adversos gastrointestinais. Neste contexto, o presente estudo avaliou os efeitos do tratamento com indometacina em nanocápsulas em modelos experimentais de gliomas, isquemia cerebral, inflamações aguda e crônica em ratos. O tratamento com indometacina em nanocápsulas foi mais potente do que indometacina em solução em diminuir a viabilidade e a proliferação celular de linhagens de gliomas. Esse efeito citotóxico foi seletivo para as células tumorais. Adicionalmente, nós observamos em um modelo in vivo de gliomas que nanocápsulas poliméricas foram capazes de vetorizar a indometacina ao cérebro. Essa vetorização reduziu o crescimento de glioblastoma e aumentou a sobrevida dos animais. Estes efeitos foram mediados, pelo menos em parte, por mecanismos antiproliferativos e anti-angiogêncos. Além disso, o tratamento com indometacina em nanocápsulas apresentou efeitos neuroprotetores em culturas organotípicas de hipocampo expostas à privação de oxigênio e glicose. Esses efeitos foram mediados pela redução dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e JNK, redução na iNOS e na ativação glial. Adicionalmente, a indometacina em nanocápsulas reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias, sugerindo que o bloqueio da neuroinflamação está envolvido no efeito neuroprotetor observado. Em modelos de inflamação crônica em ratos (modelo de artrite), o tratamento sistêmico com indometacina em nanocápsulas produziu simultaneamente uma redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias e um aumento da citocina anti-inflamatória IL- 10. A maior eficácia anti-inflamatória foi associada a uma redução da toxicidade gastrointestinal. Juntos, nossos resultados sugerem que a indometacina em nanocápsulas pode ser considerada uma alternativa terapêutica promissora para o tratamento de gliomas, de isquemia cerebral e de inflamação crônica.

Nanoparticles of biodegradable polymers have attracted intensive interest in recent years because these systems can provide a sustained, controlled, and targeted delivery acting as drug carriers thus leading to high therapeutic efficiency and low side effects. Degenerative diseases of the central nervous system have long been viewed as a problem due to the complex pathogenesis of these disorders and the difficulty in drug delivery. Among these diseases, are the gliomas and the ischemic insults, which are poorly responsive to therapeutic interventions. Actually, indomethacin treatments for inflammatory diseases are related with several gastrointestinal side effects. Within this context, the present study was designed to evaluate the effects of indomethacin-loaded nanocapsules treatment in experimental models of gliomas, cerebral ischemia, acute and chronic inflammation in rats. Indomethacin-loaded nanocapsules treatment was more potent that indomethacin in solution in decreasing the viability and the cell proliferation of glioma lines. This cytotoxic effect was selective for tumoral cells. In addition, we have observed in an in vivo model of gliomas that polymeric nanocapsules are able to successfully carry indomethacin into the brain tumor. Local delivery of indomethacin reduced glioblastoma growth and improved the animals' survival. These effects were mediated, at least in part, by antiproliferative and antiangiogenic mechanisms of indomethacin-loaded nanocapsules. Also, indomethacin-loaded nanocapsules treatment presented neuroprotective effects in organotypic hippocampal cultures exposed to oxygen-glucose deprivation. These effects were mediated by the reduction in the levels of ERK1/2 and JNK phosphorylation, reduction in iNOS and glial activation. Additionally, indomethacin-loaded nanocapsules decreased the levels of the pro-inflammatory cytokines, suggesting that the blockage of neuroinflammation is involved in the neuroprotective effect observed. In models of chronic inflammatory in rats (arthritis model), the systemic treatment with indomethacin loaded nanocapsules produced simultaneity a reduction of the levels of pro-inflammatory cytokines and an increased in the levels of anti-inflammatory cytokine IL-10. The antiinflammatory efficacy increase was allied to an improved gastrointestinal safety. Taken together, our results imply that nanocapsule formulations containing indomethacin might be considered as promising alternative therapeutic for gliomas, cerebral ischemia and chronic inflammation treatment.