Atualizando os caminhos do engrama : papel do córtex cingulado anterior, núcleo talâmico Reuniens e córtex entorrinal lateral na consolidação sistêmica e generalização de memórias aversivas

Abstract

A consolidação sistêmica é um processo de reorganização estrutural onde memórias inicialmente dependentes do hipocampo passam a ser dependentes do córtex para serem evocadas. Classicamente, esse fenômeno tem sido associado com o passo do tempo, isto é, memórias recentes seriam dependentes do hipocampo enquanto memórias remotas seriam dependentes do córtex. A mesma variável “tempo” parece fundamental para mudanças na qualidade da memória em termos de quão precisa ela se expressa. Memórias testadas poucos dias após o treino são habitualmente precisas, enquanto maiores intervalos entre treino e teste aumentam a possibilidade de generalização, nesse caso estímulos discretos ou contextos neutros podem desencadear respostas condicionadas. Recentemente, uma forte relação entre consolidação sistêmica e generalização foi demonstrada, no entanto, se desconhece como esses processos ocorrem e quais são as vias implicadas na comunicação entre hipocampo e córtex que as favorecem. Aqui, usando o Condicionamento Aversivo ao Contexto, avaliamos duas estruturas, o Núcleo Talâmico Reuniens (NR) e o Córtex Entorrinal Lateral (CEL) como possíveis mediadores da consolidação sistêmica e generalização da memória. Nossos resultados mostraram que a atividade do NR é essencial para permitir que estruturas corticais inibidas antes do treino sejam novamente ativadas durante sessões de reativação/reconsolidação atualizando o engrama e permitindo a expressão da memória remota. Esses achados se complementaram com resultados eletrofisiológicos onde a inibição do NR prejudicou a indução de potenciação de longa v duração entre vias do hipocampo e o Córtex Cigulado Anterior. Por outro lado o CEL parece possuir uma janela de plasticidade alguns dias após o aprendizado (3 dias) que pode determinar a qualidade da memória no futuro. A inibição do CEL 3 dias após o treino mantem a precisão da memória em um ponto onde os controles generalizam. Esse fenômeno se mostrou mediado por uma via de sinalização dependente de receptores NMDA contendo a subunidade NR2B, a calcineurina e os receptores AMPA permeáveis ao cálcio. A mesma inibição que mantem a precisão parece também manter a dependência hipocampal. Propomos nesse texto que ambos, o NR e o CEL, são estruturas que controlam ativamente a consolidação sistêmica e generalização da memória possivelmente guiados pela atividade do córtex pré-frontal medial. O estudo das vias que permitem a comunicação hipocampo-córtex pode ser essencial para entender a própria natureza da consolidação sistêmica e estabelecer possíveis estratégias para retardar ou inibir a generalização de memórias aversivas, um clássico alvo terapêutico de transtornos de ansiedade como o Transtorno de Estresse Pós-traumático.

Systems consolidation has been described as a structural reorganization process involving the neocortical and hippocampal networks underlying memory storage and retrieval. Classically, this phenomenon seems to be time-dependent in which recent memories are hippocampal-dependent while remote memoires are cortical-dependent during retrieval. This same variable, "time", is critical to memory quality in terms of precision during the expression. Memories tested some days after training are usually precise, however, extended intervals between training and testing increase the chance of generalization, in this case, neutral contextual or discrete cues, are able to triggered conditioned responses. Recently, a close relationship between systems consolidation and memory generalization was suggested, nevertheless, how these processes occurred and the synaptic pathways implicated in cortico-hippocampal communication are unknown. Here, using Contextual Fear Conditioning, we evaluated two structures, the thalamic Nucleus Reuniens (NR) and the Lateral Entorhinal Cortex (LEC) as potential regulators of systems consolidation and memory generalization. Our results showed that the activity of the NR is essential for cortical activity recovery after pre-training suppression during reactivation/reconsolidation session allowing the updating of memory engram and appropriate remote memory expression. These findings were supported by electrophysiological evidence showing that NR inhibition disrupts the induction of long term potentiation between hippocampal and Anterior Cingulate Cortex pathways. On the other hand, the LEC has a window plasticity opportunity after learning (3 days) that guides the future quality of memory expression. Inhibition of LEC on day 3 after training maintain memory precision while control group vii express generalized memory. This effects was mediated by signaling involving NR2Bcontaining NMDA , calcineurin and CP-AMPA receptors. The same inhibition procedure of LEC seems to maintain hippocampal dependency. We proposed that NR and LEC control actively systems consolidation and memory generalization probably facilitating top-down control by medial prefrontal cortex. Dissection of neural pathways associated to corticohippocampal communication is fundamental to understand the nature of systems consolidation and potential strategies to delay or prevents fear memory generalization, a classically hallmark of anxiety disorders such as Posttraumatic Stress Disorder.