Efeito protetor do resveratrol sobre alterações nas vias CK2/PTEN e AKT/GSK-3β no modelo de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valproico

Abstract

Transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por perturbações na comunicação social e pela manifestação de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, fortes evidências mostram que a causa pode residir em uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento. A exposição pré-natal ao ácido valproico (VPA) é um dos fatores de risco ambiental mais bem estabelecidos. Por isso, o VPA é comumente utilizado para desencadear um fenótipo do tipo autista em animais. Estudos prévios do nosso grupo demonstram que o tratamento com resveratrol (RSV) aplicado a ratas prenhes foi capaz de prevenir os prejuízos no comportamento social induzidos na prole do grupo VPA. As vias de sinalização CK2/PTEN e AKT/GSK-3β estão relacionadas a processos de plasticidade celular e conectividade neuronal, que são processos que exercem grande impacto em diversos parâmetros, incluindo o comportamento social. Assim, os objetivos deste trabalho foram: 1) avaliar o impacto da exposição pré-natal ao VPA sobre as vias CK2/PTEN e AKT/GSK-3β, nas regiões da amígdala e do hipocampo de ratos machos adultos de 120 dias e 2) avaliar o possível efeito protetor da exposição intra-útero ao RSV sobre as alterações causadas pelo VPA nas vias CK2/PTEN e AKT/GSK-3β. O tratamento com RSV combinado com o VPA induziu uma inibição da PTEN e GSK-3β na amígdala, e o RSV teve um efeito per se, inibindo a GSK-3β nesta mesma estrutura. Além disso, O VPA induziu um aumento de atividade da AKT e redução dos níveis proteicos totais de AKT e PTEN no hipocampo. O RSV foi capaz de prevenir estas alterações, com exceção aos níveis proteicos de AKT. Portanto, nossos resultados indicam que a exposição pré-natal ao VPA altera vias de sinalização importantes durante o desenvolvimento neural, e o tratamento com RSV foi capaz de prevenir alguns de seus efeitos. Estes resultados são muito promissores para estudos futuros e contribuem para uma maior compreensão sobre os processos relacionados com a indução de comportamentos do tipo autista pelo VPA e o possível mecanismo de prevenção do RSV sobre o comportamento social.

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by disabilities in social communication and repetitive and stereotyped behaviour, interests and activities. Although the etiology is still unknown, there is growing evidence suggesting that the cause lies on a complex interaction between genetic and environmental factors during the development. The pre-natal exposure to valproic acid (VPA) is one of the most well established environmental risk factors. Therefore, the VPA is commonly used to induce an autistic-like phenotype in animals. Previous studies from our group shows that the treatment of pregnant rats with resveratrol (RSV) prevented the social behavior deficits induced in the male offspring of the VPA group. The CK2/PTEN and AKT/GSK-3β pathways are related to processes of cellular plasticity and neuronal connectivity, which are processes that exert a huge impact in several parameters, including the social behavior. Thus, the objectives of this work were: 1) to evaluate the impact of the pre-natal exposure to VPA in the CK2/PTEN and AKT/GSK-3β pathways, in amygdala and hippocampus of adult male rats with 120 days old and 2) to evaluate the possible protective effect of the intra-womb exposition to RSV on VPA-induced changes in CK2/PTEN and AKT/GSK-3β pathways. The treatment with RSV combined with VPA induced an inhibition of PTEN and GSK-3β in amygdala, and the RSV had an effect per se, inhibiting GSK-3β in the same structure. Furthermore, the VPA induced an increase in activity of AKT and a reduction in total protein levels of AKT and PTEN in hippocampus. The RSV prevented these effects, with exception of the protein levels of AKT. Thus, our results indicate that the pre-natal exposition to VPA changes important signaling pathways during the neural development, and the treatment with RSV prevented some of its effects. These findings are very promising for future studies and contribute for a better understanding about processes related to the induction of autistic-like behaviors by VPA and the possible mechanism of prevention by RSV on the social behavior.