Intervenções precoces durante o desenvolvimento como fatores de resiliência/ vulnerabilidade via modulação da reconsolidação de memórias aversivas

Abstract

O estudo dos mecanismos neurobiológicos associados a memórias aversivas tem aplicações potenciais à prevenção e ao tratamento de patologias psiquiátricas associadas a memórias traumáticas. Em particular, o processo de reconsolidação, através do qual memórias evocadas são novamente estabilizadas, tem sido visto como um possível mecanismo na origem desses transtornos e, ao mesmo tempo, um alvo para estratégias terapêuticas. Experiências precoces influenciam o desenvolvimento e a maturação de circuitos encefálicos, e a sua interação com a carga genética do indivíduo, pode influenciar as estratégias de enfrentamento de situações aversivas ao longo da vida, gerando indivíduos resilientes ou vulneráveis ao desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Dentro deste contexto, o objetivo principal desta tese foi estudar diferentes experiências precoces, em modelos animais, e seu efeito sobre o processo de reconsolidação de memórias aversivas e, consequentemente, sobre o desenvolvimento de padrões de conduta de resiliência ou vulnerabilidade. Foram utilizados dois modelos, em ratos: a manipulação neonatal e a separação materna. Os resultados obtidos mostram que ambas intervenções levaram a um aumento dos cuidados que a mãe dedica à prole, mas a separação materna induziu um comportamento mais inconsistente, que reflete menor qualidade; consistentemente, a prole de ambos os sexos exibiu alterações na secreção de corticosterona frente a um contexto previamente pareado com um estímulo aversivo, e os machos mostraram generalização do medo a um contexto novo após a experiência. A manipulação neonatal, além de gerar um aumento do cuidado materno, levou a um aumento dos níveis centrais de ocitocina nas mães. A prole do sexo masculino exibiu comportamento de congelamento diminuído no contexto condicionado a um estímulo aversivo. Ambas intervenções geraram resistência à reconsolidação da memória aversiva condicionada, através de um mecanismo que parece envolver o hipocampo dorsal mas não a amígdala basolateral; o hipocampo ventral de ratos machos separados no período neonatal mostrou uma diminuição de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, sugestivo de atenuação de alguns mecanismos de plasticidade. Estes resultados apontam que os padrões de comportamento frente a situações aversivas são afetados pelas experiências neonatais, como reportado anteriormente, e que a manipulação parece gerar uma conduta mais resiliente enquanto a separação está associada ao surgimento de um padrão de comportamento mais vulnerável. A reconsolidação de memória de medo alterada em conjunto com a generalização da memória e a inconsistência comportamental da mãe encontrados neste trabalho e as alterações estruturais e funcionais na amígdala nestes animais, reportadas anteriormente, tornam a separação materna um modelo promissor para o estudo de mecanismos neurobiológicos dos transtornos psiquiátricos associados a memórias traumáticas.

The prevention and treatment of psychiatric pathologies associated with traumatic memories benefits from the study of the neurobiological mechanisms underlying aversive memories. In particular, the reconsolidation process, through which retrieved memories are restabilized, has been regarded both as a possible mechanism at the origin of these disorders and as a target for therapeutical strategies. Early life experiences impact the development and maturation of brain circuits, and their interaction with the individual’s genetic load may influence the coping mechanisms throughout life, generating individuals that are resilient or vulnerable to psychiatric disorders. Therefore, the aim of this thesis was to study, in an animal model, different early interventions and their effect on fear memory reconsolidation, and consequently the development of behavioral patterns of resilience or vulnerability. Neonatal handling and maternal separation in rats were used as early intervention models. The results obtained show that both interventions led to an increase in the amount of care the dam provides to the offspring, but maternal separation increased behavioral inconsistency, which reflects low quality behavior; consistently, both male and female offspring exhibited changes in corticosterone secretion in response to a context that was previously paired with an aversive stimulus and males showed fear generalization to a novel context after the experience. Neonatal handling increased both maternal care and central oxytocin levels in the dam. The male offspring showed reduced freezing behavior in the context conditioned to an aversive stimulus. Both interventions generated resistance to conditioned fear memory reconsolidation, through a mechanism that appears to involve the dorsal hippocampus but not the basolateral amygdala; the ventral hippocampus of males that were separated in the neonatal period had decreased reactive oxygen and nitrogen species, suggesting attenuated plasticity mechanisms. These results suggest that behavioral patterns which emerge when facing aversive situations are affected by neonatal experiences, as reported previously, and that neonatal handling appears to result in resilience while maternal separation appears to be associated with a pattern of vulnerability. Changes in fear memory reconsolidation together with memory generalization and maternal behavior inconsistency, found in this work, and the structural and functional changes in the amygdala, reported earlier, suggest that maternal separation is a promising model to study the neurobiological mechanisms of psychiatric pathologies associated with traumatic memories.