Os efeitos da amantadina como terapia adjuvante aos antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia : ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo

Abstract

Introdução: A etiologia da esquizofrenia ainda continua incerta, mas muito já se conhece sobre a sua fisiopatologia. A hipótese de hiperfunção dopaminérgica ainda é a mais aceita, porém limitações nessa teoria levaram a investigação de alterações nas funções glutamatérgicas. A maioria das hipóteses glutamatérgicas estão relacionadas à hipofunção dos receptores NMDA. Amantadina foi inicialmente descoberta como medicamento antiviral, mas é reconhecida também por sua ação antiparkinsoniana. Apesar do seu mecanismo de ação exato não ser totalmente esclarecido, vários estudos demonstram que este fármaco age aumentando a liberação de dopamina, devido à sua ação de antagonista não competitivo dos receptores de glutamato tipo NMDA. Objetivo: Verificar se a amantadina quando usada como terapia adjuvante aos antipsicóticos, em pacientes esquizofrênicos, interfere nos sintomas negativos e positivos e nos níveis séricos dos biomarcadores relacionados com a esquizofrenia. Método: 20 pacientes, portadores do Diagnóstico de Esquizofrenia pelos critérios DSM-IV, foram randomizados em um ensaio clínico duplo-cego controlado com placebo. A avaliação destes pacientes foi realizada ao longo de 12 semanas, sendo aplicada a escala BPRS e o sangue venoso periférico coletado para análises bioquímicas. Foram avaliados níveis séricos de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), Gluatationa Peroxidase (GPx), Glutationa Redutase (GR), Glutationa S-Transferase (GS-T), quimiocinas (CCL11 e CCL24), acetilcolinesterase (AchE), Conteúdo de Proteínas Carboniladas (PCC) e Substâncias Reativas ao Ácido Tiobarbitúrico (TBARS). A análise estatística foi realizada utilizando General Linear Model, para controlar o efeito do tratamento nos sintomas. Teste-T de Student e Mann-Whitney para variáveis descritivas. Foram considerados significativos p < 0,05. Resultados: O tratamento adjuvante com amantadina apresentou uma redução significativa nos sintomas de psicopatologia geral da escala BPRS (p < 0,001) e nos sintomas negativos (p = 0,015), mas o mesmo não se aplica para os sintomas positivos (p = 0,198). Não houve alteração significativa dos parâmetros séricos avaliados, exceto o índice de proteínas carboniladas (p = 0,020). Conclusões: Os dados sugerem o papel da amantadina na atenuação dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia, com base no aumento da concentração de dopamina na via mesocortical, característica da hipofuncionalidade na doença. Além de propor a contribuição deste fármaco para o aumento da oxidação proteica nos pacientes devido ao aumento da concentração de dopamina. Contudo mais estudos com um maior tempo de seguimento são necessários para determinar a eficácia da amantadina, seu papel a longo prazo no tratamento adjuvante aos antipsicóticos, bem como a dosagem mais eficaz e duração do tratamento na esquizofrenia.

Introduction: Although the etiology of schizophrenia is still uncertain, much is already known about its pathophysiology. The hypothesis of dopaminergic hyperfunction still is the most accepted, neverless limitations of this theory led to the investigation of changes in glutamatergic function. The glutamatergic hypothesis is related to NMDA receptor hypofunction. Amantadine was initially discovered as an antiviral drug, but is also recognized for its antiparkison action. Despite the fact that its mechanism of action is not totally clear, several studies demonstrated that this drug acts by increasing the release of dopamine, due to its action as a noncompetitive antagonist of NMDA receptors. Objective: To investigate if amantadine as an adjunctive therapy to commonly used antipsychotics alleviates the positive and negative symptoms and changes serum levels of biomarkers associated with schizophrenia. Methods: Twenty patients, with diagnosis of schizophrenia by DSM-IV criteria, were randomized in a double-blind placebo-controlled clinical trial. The evaluation of patients was conducted along 12 weeks, the BPRS scale was applied and peripheral venous blood was collected for biochemical analysis. Serum levels of Brain Derived Neurotropic Factor (BDNF), Glutathione Peroxidase (GPx), Glutathione Reductase (GR), Glutathione S-Transferase (GS-T)), chemokines (CCL11 and CCL24), acetylcholinesterase (AchE), Protein Carbonyl Content (PCC) and Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) were evaluated. Statistical analysis was performed using General Linear Model to control the effect of treatment on symptoms. Student T-test and Mann-Whitney test was performed for the analyses of descriptive variables. P values <0.05 were considered to be significant. Results: Adjuvant treatment with amantadine showed a significant reduction in symptoms of general psychopathology BPRS (p < 0.001) and negative symptoms scale (p = 0.015), but the same didn’t occur for the positive symptoms (p = 0.198). There was no significant change in biomarkers serum levels evaluated except the PCC levels (p = 0.020). Conclusions: These data suggest the role of amantadine in mitigating the negative symptoms of schizophrenia, based on the increased concentration of dopamine in the mesocortical pathway. In addition, this suggest the contribution of the drug to increased protein oxidation in patients due to increased concentration of dopamine. However further studies with longer follow-up are needed to determine the efficacy of amantadine, its role in long-term adjuvant to antipsychotic treatment, as well as the most effective dosage and duration of treatment in schizophrenia.