Avaliação de fatores genéticos como potenciais modificadores da idade de início da doença de Huntington

Abstract

A doença de Huntington (DH) é o distúrbio mais comum entre as doenças neurodegenerativas de padrão de herança autossômica dominante com idade de início na vida adulta. A DH é causada por uma expansão das repetições trinucleotídicas CAG no gene HTT e caracteriza-se por movimentos involuntários, distúrbios emocionais severos e déficit cognitivo. A idade de início dos sintomas é parcialmente determinada pelo número de repetições CAG, sendo o restante influenciado por fatores genéticos e ambientais. As variantes polimórficas rs1331639 e rs6923492 no gene GRM1, rs1763505 e rs1075427 no gene SGK, rs7270898 e rs7275079 no gene TGM2, rs4523977 no gene HAP1, número de repetições CAG no alelo normal no gene HTT e nos alelos normais dos genes relacionados às ataxias espinocerebelares SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA12, SCA17 e DRPLA foram escolhidas como genes candidatos a modificador, avaliando a associação com a idade de início dos sintomas em pacientes com DH. Na população em estudo, o número de repetições CAG no alelo mutante do gene HTT explicou ~65% da variação da idade de início. Os SNPs rs6923492 (GRM1) e rs1075427 (SGK1) não estavam em EHW na população testada (χ²=7,586; p=0,023 e χ²=7,239; p=0,027, respectivamente) e por isso foram excluídos das análises posteriores. Entre as variantes polimórficas restantes, associação moderada foi encontrada com a variação da idade de início para o genótipo AA (M441) do rs4523977 no gene HAP1 (p=0,044) e para o número de repetições CAG presentes no alelo longo do gene ATXN1 (p=0,045). Este último fator explicou 4,5% do restante da variação da idade de início não atribuída às repetições CAG de HTT. Os alelos com 24 repetições do gene ATXN3, 9 repetições do gene ATXN7 e 11 repetições do gene PPP2R2B foram mais frequentemente encontradas no grupo de pacientes quando comparado ao grupo controle (p=0,003; p<0,0001 e p<0,0001, respectivamente). O alelo com 8 repetições do gene PPP2R2B foi encontrado com uma frequência de 43% exclusivamente no grupo de pacientes. Estes alelos podem estar relacionados com a patogênese da DH. Os resultados aqui encontrados são de grande relevância para uma melhor elucidação de fatores genéticos atuantes na modulação da idade de início na DH. Tais resultados devem ser mais aprofundados e necessitam de outros estudos que corroborem os achados deste trabalho.

Huntington’s disease (HD) is the most common autosomal dominantly inherited neurodegenerative disorder with age at onset (AO) in adult life. HD is characterized by motor dysfunction, cognitive deficits, and psychiatric disturbances. An expansion of CAG trinucleotide repeats in the first exon of HTT gene is the cause of HD. Mean AO is around 40 years and is mainly determined by CAG repeats length of the mutant HTT allele. The remaining variation observed in HD patient is probably due to genetic and/or environmental factors. Polymorphic variants rs1331639 and rs6923492 in GRM1 gene, rs1763505 and rs1075427 in SGK gene, rs7270898 and rs7275079 in TGM2 gene, rs4523977 in HAP1 gene, CAG repeat length in normal allele of HTT gene and normal alleles of ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, PPP2R2B, TBP, and DRPLA gene were chosen as candidates to modifiers and a potential association to AO was analyzed in patients with HD. In our population, CAG repeat length in mutant HTT allele explained ~65% of variation in AO. A modest association with AO variation in genotype AA (M441) of rs4523977 in HAP1 gene (p=0.044), and of CAG repeat length in long allele of ATXN1 gene (p=0.045). The latter explained an additional 4.5% of the AO besides influence of CAG repeats length of mutant allele in HTT gene. Alleles with 24 repeats in ATXN3 gene, 9 repeats in ATXN7 gene, and 11 repeats in PPP2R2B genes were significantly more frequent in case group when compared to control group (p=0.003; p<0.0001 and p<0.0001, respectively). Allele with 8 repeats in PPP2R2B gene was found in a frequency of 43% in case group only. These alleles could be related with HD pathogenesis. In summary, results presented here are relevant for a better understanding of genetic factors that act in AO modulation of HD. Such results might be further explored and additional studies are required to corroborate data presented here.