Inibidores da via HER2 (“Human Epidermal Growth Factor Receptor 2”) no tratamento do câncer de mama inicial e localmente avançado : uma metanálise em rede

Abstract

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes).

Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).