Aspectos clínicos e bioquímicos da doença de Machado-Joseph : da descrição de novos biomarcadores à busca de um tratamento efetivo

Abstract

Introdução: A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é causada por uma expansão de trinucleotídeos CAG no gene ATXN3, que leva à degeneração de múltiplos sistemas neurológicos. Seu curso é invariavelmente progressivo, não havendo tratamento específico. Objetivos: Descrever novos biomarcadores, aspectos não motores e definir quais escalas clínicas devem ser utilizadas como desfechos principais nos futuros ensaios clínicos randomizados (ECR) para a DMJ/SCA3. Além de avaliar se o tratamento com carbonato de lítio é seguro e efetivo em reduzir a progressão desta condição. Métodos: Em estudo caso-controle avaliamos: 1) a relação dos sintomas depressivos na DMJ/SCA3, pelo inventário de Beck (BDI), com aspectos de gravidade clínica e molecular; 2) alterações no índice de massa corporal (IMC) e sua correlação com aspectos clínico-moleculares e de neuroimagem; e 3) o Sistema Insulina/ IGF-1 (IIS) e o potencial de seus componentes como biomarcadores. Fizemos uma revisão sistemática sobre os aspectos psicométricos das escalas clínicas de SCAs já descritas, para em seguida iniciarmos um ECR, duplo-cego, paralelo, placebo-controlado de fase 2/3. Para este estudo foram randomizados 62 pacientes com diagnóstico molecular prévio de DMJ/SCA3 com marcha independente e ≤ 10 anos de doença (1:1) para tratamento com carbonato de lítio (0.5-0.8mEq/L) ou placebo. Resultados: Os escores do BDI foram mais elevados na DMJ/SCA3 (p= 0.012) e correlacionaram-se significativamente apenas com as escalas SARA (R=0.359, p=0.01) e NESSCA (R=0.412, p=0.003). Os pacientes com DMJ/SCA3 (N=46) apresentaram IMC menor (24.4 ± 4.1) do que os indivíduos controle (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01), havendo correlação inversa (R=−0.396, p=0.015) entre o IMC e o tamanho da sequencia repetitiva CAG (CAGn). Encontramos uma maior sensibilidade periférica à insulina (HOMA2-%S, p=0.003, corrigido pelo IMC) e níveis séricos mais elevados da proteína ligante do IGF-1, IGFBP-1 (p=0.001) na DMJ/SCA3. A IGFBP1 correlacionou-se diretamente à CAGn (R=0.452; p = 0.006) e a sensibilidade à insulina inversamente à idade de início dos sintomas (R=-0.444; P = 0.003). Concluímos, na revisão sistemática, que as escalas semi-quantitativas SARA e NESSCA, e as quantitativas SCAFI e CCFS seriam os melhores desfechos para um ECR. O uso de lítio foi seguro após 24 semanas de tratamento, não havendo diferenças no número total de eventos adversos entre os grupos lítio (50,3%) e placebo (49,7%, p=1.00). O grupo placebo apresentou maior progressão (que não foi significativa) nos escores NESSCA (0.35 pontos, 95% IC -1.0 a 1.7, p=0.222, desfecho primário de efetividade) e SARA (0.96 pontos, 95% IC -0.46 a 2.38, p=0.329), após 48 semanas de tratamento. A gravidade da ataxia de marcha (p=0.008), as provas funcionais quantitativas: PATA rate (p=0.002) e Click Test ND (p=0.023), e os escores compostos SCAFI (p=0.015) e CCFS (p=0.029) apresentaram menor progressão no grupo tratado com lítio durante as 48 semanas. Conclusão: Os resultados destes estudos ajudam no entendimento da depressão e alterações nutricionais da DMJ/SCA3 e apontam a IGFBP-1 como biomarcador e a sensibilidade periférica insulínica como modificador do fenótipo. Houve efetividade do tratamento com carbonato de lítio nos desfechos secundários do ECR, sendo necessária confirmação por ensaios clínicos multicêntricos.

Background: Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is caused by a CAG repeat expansion at ATXN3 gene, leading to progressive degeneration of multiple neurological systems. MJD/SCA3 is an invariably progressive disorder, with no current treatment. Objectives: To describe new disease biomarkers, non-motor aspects and to define the clinical SCA scales to be utilized as main outcomes in future randomized controlled trials (RCT) on MJD/SCA3. And further assess safety and effectiveness of lithium carbonate in reducing the progression of this condition. Methods: We performed a case-control study to evaluate: 1) the relation of MJD/SCA3 depressive symptoms, through Beck depression Inventory (BDI), with other clinical and molecular findings; 2) the Body Mass Index (BMI) of MJD/SCA3 patients and the correlation with other clinical, molecular and neuroimaging findings; and 3) the Insulin/IGF-1 system (IIS) in MJD/SCA3 and the possible biomarker properties of its components. We further performed a systematic review on the psychometric properties of the described SCAs scales in order to initiate the double-blind, parallel, placebo-controlled phase 2/3 clinical trial. 62 independently ambulatory MJD/SCA3 patients with ≤ 10 years of disease duration were randomly assigned in the RCT (1:1) to lithium (0.5-0.8mEq/L) or placebo. Results: BDI scores were higher in MJD/SCA3 patients (p= 0.012), with significant correlations only with the scales SARA (R=0.359, p=0.01) and NESSCA (R=0.412, p=0.003). MJD/SCA3 patients (N=46) presented lower BMI (24.4 ± 4.1) than control individuals (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01). BMI correlated inversely with the length of the expanded CAG repeat (CAGn). We found higher peripheral sensitivity to insulin (HOMA2-%S, p=0.003, corrected for BMI) and serum levels of the IGF-1 binding protein, IGFBP-1 (p=0.001) in MJD/SCA3. IGFBP-1 correlated with CAGn (R=0.452; p = 0.006) and insulin sensitivity with the age of disease onset (R=-0.444; P = 0.003). In the systematic review we concluded that the semiquantitative SCA scales SARA and NESSCA and the quantitative instruments SCAFI and CCFS would be the most appropriate outcomes for the RCT. After 24 weeks, there were no differences in the number of adverse events in lithium (50.3%) and placebo (40.7%) groups (p=1.00) in the RCT. The placebo group presented a non-significant faster progression on NESSCA (0.35 points, 95% CI -1.0 to 1.7, p=0.612, primary effectiveness outcome) and SARA (0.96 points, 95% CI -0.46 to 2.38, p=0.186), after 48 weeks of treatment. Gait ataxia severity (p=0.008), the quantitative performance tasks: PATA rate (p=0.002) and Click Test ND (p=0.023), and the composite scores SCAFI (p=0.015) and CCFS (p=0.029) presented a slower progression under lithium therapy in the overall 48 weeks period. Conclusion: These studies added to the understanding of depressive and nutritional manifestations of MJD/SCA3 and points IGFBP-1 as a biomarker and peripheral insulin sensitivity as a disease phenotype modifier. The effectiveness of lithium carbonate treatment shown in secondary outcomes of the RCT opened a perspective for an effective therapy for this untreatable disorder that must be confirmed by large multicentric clinical trials.