Desenvolvimento de metodologias sintéticas para glicoconjugação envolvendo selênio

Abstract

O presente trabalho descreve o desenvolvimento e aplicação de metodologias para glicoconjugação utilizando o átomo de selênio como conexão entre uma porção derivada de carboidrato e uma biomolécula quiral. Para tal foram realizadas modificações em D-carboidratos disponíveis comercialmente (D-galactose, D-xilose, D-ribose e D-manose) para a reação com dicalcogenetos de organoíla levando à obtenção de produtos arilcalcogenocarboidratos não glicosídicos, moléculas que apresentaram atividade biológica promissora. No âmbito da obtenção de produtos de maior complexidade estrutural, foram sintetizados disselenetos derivados de carboidratos e sua posterior aplicação como espécies para a glicoconjugação. Foi possível realizar a subtituição nucleofílica em carboidratos ou ainda em aziridinas preparadas a partir de L-aminoácidos, levando à obtenção de pseudodissacarídeos e neoglicoconjugados. Foi desenvolvida uma estratégia de introdução do selenocarboidrato em esteroides em diferentes posições a partir da abertura nucleofílica de 5,6--epóxidos e ainda por substituição na posição 3, levando à estruturas análogas à de produtos naturais glicoconjugados. A caracterização espectroscópica das novas moléculas foi realizada através de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, as quais foram úteis para a observação de efeitos estereoeletrônicos no caso dos arilcalcogenocarboidratos. Para os derivados esteroidais, técnicas bidimensionais foram aplicadas para a comprovação da estereosseletividade das reações de abertura de epóxido e substituição nucleofílica, que corroboram com o mecanismo proposto para a obtenção dos derivados 6B- e 3x- selenoesteroides glicoconjugados.

The present work describes the development and application of methodologies for glycoconjugation by using selenuim atom as a linker between a carbohydrate moiety and a chiral biomolecule. Thus it was performed modifications on commercially available D-carbohydrates (D-galactose, D-xylose, D-ribose and D-mannose) by reaction with organoyl dichalcogenides leading to non-glycosidic arylchalcogenocarbohydrates, molecules that have shown promising biological activity. In the context of achievement of products with higher structural complexity, carbohydrate-derived diselenides were synthesized and its prior application as glycoconjugation species. It was possible to perform nucleophilic substitution on carbohydrates or even in aziridines prepared from Laminoacids, leading to pseudodisacharides and neoglycoconjugates. A strategy of introducing selenocarbohydrates into different position of steroids was developed from nucleophilic 5,6--epoxides opening and also from substitution at position 3, affording structures analogous to glycoconjugated natural products. Spectroscopyc characterization of the novel molecules was made by nuclear magnetig ressonance of hydrogen and carbon, which were useful for observing stereoelectronic effects in the case of arylchalcogenocarbohydrates. For steroid derivatives, bidimensional techniques were employed to prove the stereoselectivity of epoxide opening and nucleophilic substitution reactions, which supports the proposed mechanism of obtention of glycoconjugated 6B- and 3x-selenosteroids.