Perfil antipsicótico de alstonina : ação em modelos de sintomas negativos, alterações em aminas biogênicas e efeitos adversos em camundongos

Abstract

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, caracterizado por distúrbios do pensamento, prejuízo da lógica, alterações cognitivas e emocionais, e/ou isolamento social. Apesar da introdução de novos antipsicóticos, um grupo considerável de pacientes ainda é refratário aos tratamentos disponíveis. Além disso, a alta incidência de efeitos adversos leva à baixa adesão ao tratamento em esquizofrênicos. O desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e com menor incidência de efeitos adversos, que aumentem a adesão ao tratamento e melhorem a qualidade de vida destes pacientes, é assim altamente desejável. Em uma expedição etnofarmacológica entre os Igbo na Nigéria identificou-se uma preparação a base de plantas usada no tratamento de pacientes com distúrbios mentais. O alcalóide indólico alstonina é o componente majoritário desta preparação, e possui um claro perfil comportamental de antipsicótico atípico em modelos animais de sintomas positivos, com aparentes vantagens em relação à clozapina. Este trabalho teve o objetivo principal de dar continuidade à caracterização de alstonina como fármaco antipsicótico. Demonstramos que este alcalóide aumenta a interação social e previne o déficit de interação social induzido por MK801 em camundongos, sugerindo utilidade da alstonina no manejo de sintomas negativos da esquizofrenia. Quanto ao mecanismo de ação, a avaliação do efeito de alstonina sobre as aminas biogênicas em córtex frontal e estriado de camundongos sugere que este alcalóide potencia a transmissão serotonérgica e aumenta o catabolismo intraneuronal de dopamina. Quanto aos possíveis efeitos adversos, dados preliminares mostram que alstonina não altera os níveis de prolactina, não induz ganho de peso corporal, mas impede a diminuição da glicemia induzida por jejum. Este trabalho confirma o perfil antipsicótico de alstonina bem como a possibilidade de um mecanismo de ação inovador. Os resultados justificam investimento em novos estudos, quer seja para o desenvolvimento de alstonina como fármaco, quer no sentido de trazer inovação farmacodinâmica tão necessária para avançar no tratamento da esquizofrenia.

Schizophrenia is a serious psychiatric illness, characterized by alterations in thought, deficits in logical thinking, changes in cognition and emotion, and/or social isolation. Despite the introduction of newer antipsychotic drugs, a sizable number of patients are still refractory to the available medication. Moreover, the high incidence of side effects determines the low adhesion of patients to treatments. The development of more efficacious treatments with lower incidence of side effects, ameliorating adhesion to treatment and improving patient’s quality of life is, therefore, sorely wanted. During an ethnopharmacological expedition among the Igbo in Nigeria, a plant based treatment to mentally ill patients was identified. The indole alkaloid alstonine is the major component of this remedy and shown to have a clear behavioral profile of an atypical antipsychotic in rodent models, apparently with advantages in comparison to clozapine. This study had the main purpose of continuing the characterization of alstonine as an antipsychotic drug. We show that this alkaloid increases social interaction and prevents MK801-induced social withdrawal in mice, pointing to its utility in managing negative symptoms of schizophrenia. Regarding its mechanism of action, the effects of alstonine on biogenic amines in mice frontal cortex and striatum suggest that it enhances serotonergic neurotransmission and increases the intra neuronal catabolism of dopamine. In relation to possible side effects, preliminary data suggest that alstonine does not affect prolactin levels, does not induce gains in body weight, but prevents the expected fasting-induced decrease in glucose levels. This study corroborates the antipsychotic profile of alstonine, as well as the possibility of an innovative mechanism of action. These results justify further studies either to develop alstonine as a medication, or to bring pharmacodynamic innovation so sorely needed to move forward in the treatment of schizophrenia.