Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e transtorno por uso de substâncias psicoativas em adolescentes : estudo sobre a sua associação e sobre o efeito clínico e cerebral do tratamento com metilfenidato

Abstract

A presente tese aborda a comorbidade entre o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno por Uso de Substâncias Psicoativas (TUSP) em adolescentes. Não há uma concordância na literatura quanto ao TDAH ser um fator de risco independente para o TUSP, ao considerar-se o efeito concomitante de potenciais confundidores. Esta é uma questão relevante, pois se de fato existir uma relação causal entre ambos os diagnósticos, como o TDAH inicia antes dos sete anos de idade e apresenta tratamentos efetivos, há um longo intervalo de tempo para o fortalecimento da prevenção primária ao TUSP. Independentemente de uma relação causal entre TDAH e TUSP, a presença de TDAH piora o prognóstico do TUSP. Até o momento, medicações de primeira linha para o TDAH, como o metilfenidato (MFD), não foram avaliadas em adolescentes com esta comorbidade. Além disso, é importante saber se a capacidade do MFD em bloquear o transportador de dopamina (DAT) é preservada mediante a presença do diagnóstico de TUSP, tendo em vista que as substâncias psicoativas (SPAs) ativam o sistema dopaminérgico. Neste trabalho, através de um estudo de caso-controle com adolescentes oriundos da comunidade, o TDAH esteve significativamente associado ao TUSP, mesmo ajustando-se os resultados para potenciais confundidores, como o Transtorno de Conduta (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Ainda, adolescentes com a comorbidade TDAH e TUSP participaram de um protocolo medicamentoso crossover, comparando o MFD-SODAS ao placebo, constatando-se um efeito significativo do tratamento com MFD-SODAS sobre os sintomas do TDAH (p < 0.001). Por fim, a ligação do MFD-SODAS ao DAT em adolescentes com TDAH e TUSP foi avaliada através de Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons (SPECT) com o 7 radiofármaco [99mTc]TRODAT-1 (radiofármaco com elevada afinidade pelo DAT). Após três semanas de uso de MFD-SODAS, houve uma redução significativa na disponibilidade do DAT em ambos caudato e putâmen, bilateralmente (p < 0.001 em todas as análises), concomitante a uma melhora clínica nos sintomas do TDAH, demonstrando que a medicação manteve o seu mecanismo de ação mesmo mediante o uso de SPAs. Concluindo, esta tese contribuiu com dados inéditos sobre a associação entre TDAH e TUSP no nosso contexto. Até onde saibamos, este foi o primeiro estudo a documentar o efeito do tratamento com MFD em adolescentes com TDAH e TUSP. Sobretudo, através do estudo de SPECT com [99mTc]TRODAT-1, pela primeira vez foi demonstrada a ação do MFD no DAT em sujeitos com TDAH e TUSP, o que é de suma importância para a base teórica dos protocolos clínicos de tratamento de TDAH em sujeitos com TUSP, área atualmente caracterizada pela escassez de estudos, sobretudo em adolescentes.

This study approaches the comorbitidy between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and Substance Use Disorders (SUD) in adolescents. Up to now, there is no agreement in the literature whether ADHD would be an independent risk for the development of SUD, when results are adjusted to the presence of other covariates, such as Conduct Disorder (CD). This is a relevant issue, since ADHD has a very young age of onset and has effective treatments, allowing a long time interval for primary preventive interventions to SUD. Anyway, it is well established that the presence of ADHD is associated to a worst SUD prognosis in adolescents. However, first line medications for ADHD, such as methylphenidate (MPH), were not evaluated in adolescents with additional SUD. Moreover, it is important to know if MPH still blocks the dopamine transporter (DAT) in the presence of a SUD diagnosis, since most abused drugs also activates the dopaminergic system. In our study, through a case-control, community-based protocol, adolescents with ADHD presented a significantly higher odds ratio (OR) for illicit SUD than youths without ADHD even after adjusting for potential confounders, such as CD (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Adolescents with both ADHD and SUD underwent a 6-week, single-blind, placebo-controlled crossover study assessing efficacy of escalated doses of MPH-SODAS on ADHD symptoms. In this pharmacological trial, subjects had a significantly higher reduction in the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV (SNAP-IV) and Clinical Global Impression (CGI) scores (p<0.001 for all analyses) during MPH-SODAS treatment when compared to placebo. At last, subjects underwent two single photon emission computed tomography (SPECT) scans with [Tc99m]TRODAT-1, at baseline and after 3 weeks on MPH-SODAS, to assess MPH 9 binding at DAT. Clinical assessment for ADHD relied on SNAP-IV scale. After 3 weeks on MPH-SODAS, there was a significant reduction of SNAP-IV total scores (p < 0.001), and significant reductions of DAT Binding Potential at the left and right caudate. Similar decreases were found at the left and right putamen (p<0.001 for all analyses). In conclusion, this research line provided new data on the association of ADHD and SUD in our context. To the best of our knowledge, for the first time it was documented the effect of MPH on ADHD under current drug use, in adolescents. Also, we showed that MPH kept blocking DAT, similarly to what is found in ADHD patients without SUD comorbidity, providing neurobiological support for trials with stimulants in adolescents with ADHD+SUD.