Avaliação citogenômica em indivíduos com cardiopatias congênitas conotruncais

Abstract

As cardiopatias congênitas (CCs) são o grupo mais comum de defeitos congênitos graves, afetando 4 a 12 em cada 1.000 nascimentos, sendo uma importante causa de defeitos congênitos associados à mortalidade infantil. Vias biológicas moleculares e celulares complexas estão envolvidas no desenvolvimento do coração, e pouco se sabe sobre os mecanismos subjacentes das CCs. Os defeitos conotruncais, malformações com significativa morbidade, representam cerca de 20% de todos os casos de CCs. Apesar dos avanços no tratamento médico e cirúrgico, a etiologia das CCs ainda não é totalmente compreendida. Com mais crianças com CC sobrevivendo até a idade adulta e começando a formar famílias, torna-se ainda mais crítico a compreensão das bases genéticas das CCs. Estudos clássicos indicaram que a origem da CC é multifatorial, devido tanto à predisposição genética quanto às influências ambientais. Os desequilíbrios genômicos que levam à variação do número de cópias parecem ter uma influência muito maior sobre o desenvolvimento de vários tipos de CCs do que previsto anteriormente. Neste trabalho, utilizamos hibridização genômica comparativa baseada em microarranjos (array-CGH) para estudar retrospectivamente 60 indivíduos com defeitos conotruncais e identificar desequilíbrios genômicos. As variações no número de cópias de DNA (CNVs) detectadas foram comparadas com dados de bancos de dados genômicos, e seu significado clínico foi avaliado. Detectamos em 38,3% (23/60) dos casos de CCs desequilíbrios genômicos. Em 8,3% (5/60) destes casos, os desequilíbrios foram causais; em 8,3% (5/60), CNVs de significado desconhecido foram identificadas; e, em 21,6% (13/60), foram detectadas variantes comuns. Concluimos que, a interpretação dos resultados deve ser refinada, e embora ainda não exista um consenso a respeito dos tipos de CCS que devem ser avaliados por uma análise citogenômica, a identificação da variação do número de cópias em indivíduos com cardiopatias congênitas conotruncais pode, potencialmente, ajudar na avaliação e manejo desta condição. O uso prospectivo ou retrospectivo do array-CGH como uma ferramenta diagnóstica beneficiaria as famílias afetadas ao fornecer um diagnóstico mais preciso, influenciando o manejo global da doença em um número significativo de casos. Além disso, os resultados desse estudo ressaltam a importância crescente do uso de análises genômicas amplas para identificar CNVs em pacientes com CCs, aumentando assim a informação disponível sobre variações genômicas associadas a esta condição.

Congenital heart defects (CHDs) are the commonest group of major birth defects, affecting four to twelve per 1,000 total births, being an important cause of birth defects associated infant mortality. Complex molecular and cell biological pathways are involved in heart development, and little is known about the underlying mechanisms of CHDs. The conotruncal defects, malformations with significant morbidity and mortality, represent about 20% of all CHD cases. Despite advances in medical and surgical care, the etiology of CHD is still not completely understood. With more children with CHD surviving to adulthood and starting families, it becomes even more critical to understand the genetic bases of CHD. Classic studies have found that CHD is multifactorial, due to both genetic predisposition and environmental influences. Genomic imbalances leading to copy number changes seems to have a much greater influence on the development of various types of CHD than previously predicted. We used array-comparative genomic hybridization (array-CGH) to retrospectively study 60 subjects with conotruncal defects and identify genomic imbalances. The DNA copy number variations (CNVs) detected were matched with data from genomic databases, and their clinical significance was evaluated. We found that 38.3% (23/60) of CHD cases possessed genomic imbalances. In 8.3% (5/60) of these cases, the imbalances were causal; in 8.3% (5/60), CNVs of unknown significance were identified; and in 21.6% (13/60), common variants were detected. In conclusion, although the interpretation of the results must be refined, and although there is not yet a consensus regarding which types of CHD should be evaluated by cytogenomic analysis, the identification of copy number changes in subjects with conotruncal congenital heart defects can potentially help in the evaluation and management of this condition. The use of retrospective or prospective array-CGH as a diagnostic tool would benefit families by providing a more accurate diagnosis and would affect overall disease management in a significant number of cases. Furthermore, the results of such studies emphasize the growing importance of the use of genome-wide assays to identify CNVs in subjects with CHD, thereby increasing the available information about of genomic variation associated to this condition.