Desfechos das gestações expostas ao vírus H1N1 e ao Oseltamivir no Rio Grande do Sul durante a pandemia de 2009

Abstract

O presente trabalho aborda como questão central o desfecho das gestações expostas ao vírus Influenza A (H1N1) e, consequentemente, ao seu tratamento com o fármaco oseltamivir durante a pandemia do ano 2009. O vírus influenza A H1N1 é produto de vários rearranjos genéticos entre cepas dos vírus influenza previamente circulantes, alguns destes exclusivos de suínos ou de aves, e que se tornaram capazes de infectar humanos. A epidemia de influenza A (H1N1) teve início no México, e expandiu-se rapidamente para países do mundo inteiro, sendo declarada pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente dois meses após o aparecimento dos primeiros casos. As gestantes são consideradas um grupo de risco para complicações graves relacionadas ao vírus influenza H1N1, com grande morbidade e mortalidade observadas em epidemias anteriores do vírus Influenza. Quanto aos efeitos sobre o embrião-feto, os estudos a respeito do potencial teratogênico do vírus influenza ainda são limitados. A literatura não demonstrou, até o momento, efeitos adversos desse vírus sobre o embrião-feto. O tratamento específico consiste no uso de inibidores da neuraminidase, zanamivir e oseltamivir, dos quais apenas o último está disponível no Brasil. O objetivo geral da tese é avaliar as gestações expostas ao vírus H1N1 e submetidas ao tratamento com Fosfato de Oseltamivir. Os objetivos específicos são comparar gestantes expostas e não-expostas ao vírus Influenza A H1N1 quanto aos desfechos maternos e perinatais; avaliar os potenciais efeitos adversos da medicação em gestantes expostas ao oseltamivir; e avaliar a saúde e o desenvolvimento neuropsicomotor das crianças expostas durante a gravidez ao oseltamivir. Foi realizado um estudo de coorte prospectivo não controlado que avaliou gestantes com exposição ao vírus H1N1 e ao tratamento com Fosfato de Oseltamivir. A amostra consistiu nas 589 gestantes com sintomas suspeitos de Influenza A notificadas no Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Influenza (SINAN-Influenza banco de dados do estado do Rio Grande do Sul). Os seguimentos de 424 gestantes foram realizados por contato telefônico, visita domiciliar, dados de prontuário médico ou Declaração de Nascido Vivo, por uma equipe treinada. . Foram obtidos 243 resultados de exames de PCR (polymerase chain reaction). Houve 163 (67%) casos confirmados de H1N1 e 80 (33%) Influenza não-H1N1. Houve 24 óbitos maternos, sendo 18 em H1N1. Houve 8 natimortos, sendo 5 filhos de gestantes expostas ao H1N1. Não houve diferença nos desfechos perinatais. Apenas um caso de malformação congênita (fenda palatina) foi observado em um bebe não exposto ao oseltamivir. Uso de oseltamivir foi identificado em 221 pacientes. Dessas, 86 gestantes apresentaram PCR positivo para Influenza A (H1N1) e 51 estavam no grupo não- H1N1. Reações adversas foram relatadas em 92 (42%) gestantes. Houve um maior número de reações adversas relatadas em pacientes não-H1N1 após o uso do oseltamivir. Ocorreram menos óbitos maternos (7,2%) nas que receberam oseltamivir comparativamente a 34,7% das mulheres que não foram tratadas (OR: 0,14, IC95%: 0,04-0,42, p=0,0003). Da mesma forma a frequência de natimortos foi menor (2,2%) nas tratadas, em comparação a 13,0% das não tratadas (OR: 0,15, IC95%: 0,03-0,89, p=0,03). Atrasos afetando dois ou mais marcos do desenvolvimento foram relatados em 10 (19,2%) de 52 crianças expostas ao oseltamivir durante o período gestacional e seguidas por no mínimo 36 meses. Essa frequência está acima do esperado para a população brasileira (15%). Em conclusão, espera-se que o presente trabalho seja capaz de contribuir para um melhor entendimento a respeito do potencial teratogênico do vírus Influenza A (H1N1) e de seu tratamento com o fármaco oseltamivir. Estudos futuros serão decisivos no estabelecimento de condutas clínicas no que diz respeito ao tratamento e manejo geral dessa condição nesse grupo específico de pacientes.

The present investigation approaches as central issue the outcomes of pregnancies exposed to the Influenza A (H1N1) virus and, consequently, to its treatment with the drug oseltamivir during the pandemic in the year 2009. The Influenza A H1N1 virus is the product of multiple genetic rearrangements among strains of influenza that had previously been circulating. Some of these were unique to swine and birds and became capable of infecting humans. The influenza A (H1N1) epidemic began in Mexico and rapidly spread to other countries around the world and was declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) approximately two months after the first cases appeared. Pregnant women are considered to be a group at risk of serious complications related to the H1N1 influenza virus, with high morbidity and mortality observed in previous Influenza virus epidemics. As for effects on the embryo/fetus, there are still few studies on the teratogenic potential of the influenza virus. The literature has not demonstrated, so far, adverse effects of this virus on the embryo/fetus. The specific treatment is the use of the neuraminidase inhibitors, zanamivir and oseltamivir, of which only the latter is available in Brazil. The general aim of this work is to evaluate pregnancies exposed to the Influenza A (H1N1) virus and submitted to treatment with Oseltamivir Phosphate. Specific objectives are to compare pregnant women exposed and not exposed to the Influenza A H1N1 virus as on maternal and perinatal outcomes; evaluate potential adverse effects of medication in pregnant women exposed to oseltamivir; and evaluate the health and neurodevelopment in children exposed during pregnancy to oseltamivir. We performed an uncontrolled prospective cohort study that evaluated pregnancies with exposure to the H1N1 Influenza virus and its treatment with Oseltamivir Phosphate. The sample consisted of 589 pregnant women with suspected symptoms of Influenza A who were reported in the Information System for Notifiable Diseases - Influenza (SINAN-Influenza, Rio Grande do Sul Database). Follow-up of 424 pregnancies was conducted via telephone, home visit, medical records or Live Birth Certificate, by a trained team. PCR (polymerase chain reaction) was performed in 243 individuals. There were 163 (67%) confirmed cases of H1N1 and 80 (33%) non-H1N1 Influenza virus. There were twenty-four maternal deaths, 18 of these were H1N1+ patients. Eight stillbirths were reported, five of these were for H1N1+ pregnant women. There were no differences in perinatal outcomes. Only one cleft palate was reported in a newborn whose mother did not use oseltamivir. Use of oseltamivir phosphate was identified in 221 patients. Of this, there were 86 confirmed cases of Influenza A (H1N1) and 51 non-H1N1 Influenza virus. Adverse reactions were reported in 92 (42%) pregnancies. There were a higher number of adverse effects reported in non-H1N1 patients after the use of oseltamivir. There were fewer maternal deaths (7.2%) in those who received oseltamivir compared to 34.7% of women who were not treated (OR: 0.14, CI95%: 0.04-0.42, p=0.0003). Similarly, the frequency of stillbirth was lower (2.2%) in treated as compared to 13.0% of the untreated women (OR: 0.15, CI95%: 0.03- 0.89, p=0.03). Developmental delay in two or more skills was reported in 10 (19.2%) of 52 children exposed prenatally to oseltamivir and followed for at least 36 months. This rate is above of expected for the Brazilian population (15%). In conclusion, it is expected that this work can contribute to a better understanding towards the potential teratogenic effect of Influenza A (H1N1) virus and its treatment with oseltamivir. Future studies will be decisive to the establishment of clinical practices about treatment and general management of this condition in this specific group of patients.