Bronquiolite obliterante e infecção por citomegalovirus em pacientes transplantados de pulmão

Abstract

Introdução: Cerca de metade dos pacientes transplantados de pulmão morrem dentro de cinco anos após o procedimento. As perdas estão com a complexidade pós-operatória inicial (falência precoce do órgão), com infecções, (bacterianas ou fúngicas) e, muito raramente, a episódios de rejeição de difícil controle. Em momento posterior, a rejeição crônica, manifesta sob a forma de bronquiolite obliterante, surge como outra causa adicional. Objetivos: O objetivo do presente estudo é o de analisar a associação ente infecção por CMV, rejeição e o desenvolvimento de Bronquiolite Obliterante, em pacientes transplantados de pulmão, submetidos à profilaxia universal com ganciclovir endovenoso. Material e Métodos: Estudo de coorte histórica, realizado no Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, hospital terciário de 1200 leitos, e Centro de Referência na América Latina de Transplante de Órgãos Sólidos. Os pacientes foram submetidos a transplante pulmonar entre Março de 1999 e Fevereiro de 2004. Todos os pacientes incluídos no estudo receberam esquema de imunossupressores, constando de prednisona, azatioprina e ciclosporina (ou esquema alternativo determinado pela impossibilidade de utilização destas drogas). Nos mesmos, após o transplante, foi implementado o protocolo de profilaxia universal com ganciclovir endovenoso, na dose de 10 mg/kg/dia por 3 semanas, seguindose a administração de 5 mg/kg/dia por 3 a 12 semanas, independentemente da sorologia prévia do receptor para o CMV Infecção por CMV foi definida como detecção de CMV pp65 em granulócitos pelo método de anticorpos monoclonais (Clonab-Biotest, Germany), e os resultados de antigenemia positivos eram reportados como o número de células positivas por granulócitos circulantes no soro. Os pacientes eram monitorizados semanalmente para antigenemia pp65 durante as primeiras 3 a 12 semanas após o transplante pulmonar (período de risco aumentado para infecção por CMV) e, posteriormente, a cada 15 dias, durante 12 meses. Testes adicionais foram realizados baseados em suspeita clínica de infecção. O diagnóstico de bronquiolite obliterante (BO) foi estabelecido de acordo com a classificação clínica da síndrome de bronquiolite obliterante (SOB) da Sociedade Internacional de Pulmão e Coração (1993), e/ou por exame anátomo-patológico de material de biópsia transbrônquica ou de pulmão a céu aberto. Resultados: Durante o período de entre março/1999 e fevereiro/2004 foram realizados na instituição 106 transplantes pulmonares. Vinte e quatro pacientes (22,6%) foram excluídos em decorrência de óbito no primeiro mês pós-transplante pulmonar, e os outros 10 foram excluídos por se tratarem de casos de transplante pulmonar intervivos, resultando o número total de 72 pacientes submetidos à análise definitiva. A idade média dos pacientes era de 51.2 anos (7-72 anos), e a maioria deles (65.9%) eram do sexo masculino. A influência do número de infecções por CMV não foi significativa para o desenvolvimento de Bronquiolite Obliterante, estando presente em 38,4% dos pacientes infectados. Por outro lado, mostrou-se significativa a associação entre o número de episódios de Rejeição Aguda e o desenvolvimento de BO (55,9% dos casos), e a relação com o sexo feminino, tanto do doador quanto do receptor, mostrando-se este sexo atuar como fator protetor contra o desenvolvimento d BO (34,2%). Conclusões: O presente estudo mostrou que o desenvolvimento de rejeição crônica, sob a forma de bronquiolite obliterante, encontrou-se diretamente associado com o número de episódios de rejeição aguda apresentado pelos pacientes transplantados, com a natureza da doença de base, em especial enfisema, com o tempo de sobrevida após o transplante, e com o tempo em lista de espera. Não se observou, por outro lado, que o número de infecções por CMV tivesse aumentado a incidência de BO. Como observado em outros centros, o sexo feminino, tanto do doador como receptor, parece proteger contra o desenvolvimento da bronquiolite obliterante.

Introduction: About half of patients with lung transplantation die up to five years after the procedure. The falls are related to the immediate postoperative complexities, bacterial or fugal infections, and rarely to rejection episodes of difficult control. Later, chronic rejection under of bronchiolitis obliterans emerges as additional cause. Aim: The present study objectives perform an analysis of the association between infection by CMV, chronic rejection and the development of bronchiolitis obliterans in patients with lung transplantation, submitted to universal prophylaxis with intravenous ganciclovir for five years. Methodology: Study of historical cohort, carried out in Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, a tertiary hospital with 1200 beds, Reference Center in Latin America for Solid Organs Transplantation. The patients were submitted to lung transplant between March 1999 and February 2004, all receiving a triple program of immunossupressive drugs (prednisone, azathioprine and cyclosporine), or an alternative program determined by the impossibility of use of that drugs. After the transplant, a prophylactic universal protocol was implemented with intravenous ganciclovir (10 mg/kg/day) for 3 weeks, following the administration of 5 mg/kg/day for 3-5 weeks, independently of prior CMV receptor serology. CMV infection was defined as pp65 CMV detection in granulocytes through the monoclonal-antibody method (Clonab-Biotest, Germany), and the positive results were reported as number of positive cells per serum circulating granulocytes. The patients were weekly monitored for pp65 blood antigen by the first 3-12 weeks post transplantation, and after at each 15 days for 12 months. Other tests were performed on clinical evidence of infection. The diagnosis of bronchiolitis obliterans (BO) was settled according to the clinical classification of the bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) of the International Lung-Heart Transplantation Society (1993), and/or by pathologic examination of material obtained through transbronchial or open lung biopsy. Results: During the study period (1999 – Feb 2004) 106 lung transplants were performed in the Institution. Of them, 24 (22.5%) were excluded for first month mortality, and another 10 that were cases of inter-vivo transplants. Most of the remaining 72 patients submitted to the final analysis were male (65.9%); the mean age that whole group was 51.2 years (7-72 years). Only 38,5% of the patients with CMV infection developed BO – a non significant number. However, cases of BO significantly associated to acute rejection episodes (in 59,9%). The female sex (either of receptor or donor) was correlated to a lower BO occurrence (34.2%). Conclusions: The number of CMV infections did not was associated to the emergence of bronchiolitis obliterans in patients submitted to lung transplantation. The development of chronic rejection, in form of bronchiolitis obliterans, however, was directly associated to the number of acute rejection episodes, to the basic lung disease, particularly enfisema, to the post transplantation survival time, and to a longer time in wait list. In was observed that female sex may be a protection factor against BO development.