Associacao de marcadores imunoinflamatorios plasmaticos com parametros ecograficos de aterosclerose e com fatores de risco cardiovascular

Abstract

Fundamento: Diversos estudos recentes sugerem que processos imunoinflamatórios têm um papel crítico na formação, progressão e instabilização de lesões ateroscleróticas. Estudos que avaliaram marcadores imunoinflamatórios circulantes em síndromes ateroscleróticas clínicas ou assintomáticas, entretanto, são limitados, particularmente no que diz respeito a sua associação com parâmetros não-invasivos de lesões vasculares e sua associação com fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular. Objetivos: Avaliar a associação entre marcadores imunoinflamatórios plasmáticos e (I) características ecográficas de aterosclerose e (li) fatores de risco para doença cardiovascular aterosclerótica. Pacientes: Para o protocolo ecográfico (protocolo I), foram estudados 120 pacientes referidos para um estudo ecocardiográfico ao laboratório de métodos não-invasivos de um hospital universitário terciário. A espessura das camadas íntima e média (EIM) carotídea e o diâmetro aórtico abdominal foram avaliados através de estudo ultrasonográfico. Para o protocolo de fatores de risco cardiovascular (protocolo li), foram avaliados indivíduos participantes do estudo Physicians' Health Study sem doença cardiovascular clínica no momento da coleta do sangue. Delineamento: Estudos transversais. Resultados: Protocolo I - Pacientes (n=120, 65 ± 19 anos, 52% homens) com espessamento carotídeo pronunciado (tertil superior de EIM) apresentaram níveis plasmáticos elevados da molécula de adesão celular vascular 1 (sVCAM-1), quando comparados com pacientes no tertil inferior de EIM em todos os segmentos carotídeos estudados (773 ± 419 vs. 564 ± 191 ng/ml para carótida comum; 826 ± 444 vs. 560 ± 175 ng/ml para a bifurcação carotídea; 787 ± 429 vs. 535 ± 158 ng/ml para EIM carotídea máxima; todos valores de p<O,O5). Em análise multivariada, após controle para idade, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, perfil lipídico e níveis de homocisteína total, sVCAM-1 (p<0,01) foi o único marcador que permaneceu significativamente associado com EIM máxima, enquanto que siCAM-1 (p<0,05), diabetes mellitus (p<O,Ol) e idade (p<O,Ol) permaneceram associadas com EIM na artéria carótida comum e bifurcação carotídea. Nas análises dos diâmetros da aorta abdominal, níveis plasmáticos de interleucina-6 (IL-6) aumentaram progressivamente de acordo com o diâmetro aórtico corrigido para superficie corporal. Os níveis de IL-6 para pacientes com dimensão aórtica normal (diâmetro baixo [<0,84 cm/m2 ] e alto [2:0,84cm/m2 ]) foram 2,3 ± 1,2 pg/ml e 2,7 ± 0,9 pg/ml, respectivamente, e atingiram um pico no subgrupo de pacientes com dilatação aórtica (3,2 ± 0,9 pg/ml, p para tendência= 0,039). Nos 113 participantes sem dilatação aórtica, o diâmetro aórtico foi positivamente associado com os níveis plasmáticos de IL-6 (p<O,Ol), proteína amilóide A (p<0,01) e homocisteína total (p=0,01). Níveis de proteína C-reativa (PCR) e das moléculas de adesão não se associaram significativamente com o diâmetro aórtico abdominal. Protocolo 11- Nessa estudo (n=1374; apenas homens), foram encontradas associações significativas entre siCAM-1 e PCR com níveis de pressão arterial sistólica (ambos p<O,Oül) e diastólica (ambos p<O,Oül), triglicerídeos (ambos p<0,001), fibrinogênio (ambos p<0,001), antígeno ativador de plasminogênio tecidual (ambos p<0,001), homocisteína total (p=0,02 e p<0,001; respectivamente), número de cigarros fumados por dia (ambos p<0,001) e índice de massa corporal (ambos p<0,001). Também foi observada uma correlação inversa entre esses marcadores e níveis séricos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (ambos p<0,001) e atividade fisica regular (ambos p<O,OS). Em análise multivariada, os diversos fatores de risco avaliados explicaram 28% da variância das concentrações plasmáticas de siCAM-1 e PCR. Finalmente, siCAM-1 e PCR elevaram-se progressivamente com o aumento do número de fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular (p para tendência < O, 001). Conclusões- O grau de espessamento carotídeo avaliado por ultra-som está associado, de forma independente, aos níveis plasmáticos das moléculas de adesão siCAM-1 e sVCAM-1, enquanto que as dimensões aórticas corrigidas estão associadas a níveis de IL-6, homocisteína e proteína amilóide A. As concentrações plasmáticas de siCAM-1 e PCR estão associadas com diversos fatores de risco cardiovascular. Essa associação parece ter um caráter cumulativo de acordo com o número de fatores de risco em cada indivíduo. Esses achados estão de acordo com diversas evidências experimentais que sugerem que inflamação tem um papel crítico em diversas síndromes ateroscleróticas.

Background: Several studies suggest that immunoinflammatory processes might have a criticai role in atherogenesis. Studies that evaluated immunoinflammatory markers in preclinical or clinicai atherosclerotic syndromes, however, are scarce, particularly with regard to the association between these markers and noninvasive characteristics of vascular lesions and traditional cardiovascular risk factors. Objectives: To evaluate the association between plasmatic immunoinflammatory markers and (1) echographic parameters of atherosclerosis and (2) established risk factors for cardiovascular disease. Patients: For the echographic protocol (protocol I), we studied 120 patients referred to the noninvasive cardiac laboratory of a tertiary university hospital. Carotid intimai to mediai thickness (IMT) and abdominal aortic diameters were evaluated by ultrasound interrogation in all subjects. For the cardiovascular risk factor protocol (protocol II), subjects apparently free from cardiovascular disease that participated in the Physicians' Hea/th Study were studies. Design: Cross-sectional prospective study. Results: Protocol I- Patients (n=120, 65 ± 19 years, 52% men) with marked carotid thickening (superior IMT tertile) had higher leveis of circulating vascular adhesion molecule-1 (sVCAM-1) when compared to the inferior IMT tertile in all segments ofthe carotid artery (773 ± 419 vs. 564 ± 191 ng/ml for the common carotid; 826 ± 444 vs. 560 ± 175 ng/ml for the carotid bifurcation; and 787 ± 429 vs. 535 ± 158 ng/ml for the maximal carotid IMT, all p values < 0.05). Similar differences between IMT tertiles were observed for circulating intercellular adhesion molecule 1 (siCAM-1) at the common carotid (376 ± 171 vs. 263 ± 112 ng/ml; p < 0.05). In multivariate analysis after adjustment for age, hypertension, diabetes mellitus, smoking, lipid profile and homocysteine leveis, sVCAM-1 (p<0.01) was the only variable that remained significantly associated with maximal IMT, whereas siCAM-1 (p<O. 05), diabetes mellitus (p<O. O 1) and age (p<O. O 1) were the only independent corre lates for both common carotid and bifurcation IMTs. With regard to abdominal aortic dimensions, plasma leveis of interleukin-6 (IL-6) had a stepwise increase according to aortic diameters indexed to body surface area. IL-6 leveis in patients with normal aortic diameters (lower diameter [<0.84 cm/m2 ] and higher [2:0.84 cm/m2 ]) were 2.3 ± 1.2 pg/ml and 2.7 ± 0.9 pg/ml, respectively, and peaked in the subgroup of patients with aortic dilation (3.2 ± 0.9 pg/ml, p for trend = 0.039). Among 113 participants without aortic dilation, indexed aortic diameter was positively associated with circulating IL-6 leveis (p<0.01), serum amyloid A (p<0.01) and total homocysteine (p=0.01). C-reactive protein (CRP) and adhesion molecules plasma concentrations were not associated with indexed aortic diameter. Protocol 11- In this study (n=1374, 100% men), we found significant association between circulating leveis of siCAM-1 and CRP with leveis of systolic (both p<0.001) and diastolic blood pressure (both p<0.001), triglycerides (both p<0.001), fibrinogen (both p<0.001), tissue-type plasminogen activator antigen (both p<O. 001) total homocysteine (p=O. 02 e p<O. 001; respectively ), number of cigarettes smoked per day (both p<0.001) and body mass index (both p<0.001). We also observed a significant inverse association between these markers and serum leveis of high density lipoprotein cholesterol (both p<0.001) and regular physical activity (both p<O.O5). In multivariate analysis, all cardiovascular risk factors explained 28% of the variance of both siCAM-1 and CRP leveis. Finally, siCAM-1 e CRP progressively increased according to the number of cardiovascular risk factors (p for trend < 0.001). Conclusions - Ultrasound-based carotid thickening is independently associated with siCAM-1 and sVCAM-1 leveis, whereas indexed aortic dimensions are associated with IL-6, total homocysteine and serum amyloid A. Plasmatic concentrations of siCAM-1 and CRP are associated with several cardiovascular risk factors. This association seems to have a cumulative pattern according to the number of risk factors in each subject. These findings are in agreement with several lines of evidence that suggest that inflammation may have a criticai role in atherosclerotic syndromes.