Mucopolissacaridose tipo VI : um estudo clínico e radiológico visando a identificação de fatores associados à gravidade da doença

Abstract

A Mucopolissacaridose tipo VI é uma doença genética rara caracterizada pela deficiência da atividade da enzima n-acetilgalactosamina-4-sulfatase ocasionando um acúmulo dos glicosaminoglicanos sulfato e dermatan e de condroitin em diversos órgãos e tecidos. O diagnóstico é feito a partir da excreção aumentada de sulfato de dermatan na urina e da demonstração da atividade reduzida da enzima citada. Há basicamente duas formas clínicas, mais grave e menos grave, mas não há um consenso na literatura em como classificar as formas clínicas, o que seria útil para definições sobre o manejo do paciente, assim como para monitorização de tratamento. O objetivo deste trabalho é identificar fatores associados à gravidade da Mucopolissacaridose tipo VI e, secundariamente, caracterizar o envolvimento do sistema nervoso central e alterações radiológicas em mãos e coluna lombar desses indivíduos. Foram incluídos 25 pacientes com diagnóstico confirmado de Mucopolissacaridose tipo VI que realizaram avaliação clínica, física, testagem de quoficiente de inteligência, ressonância magnética de cérebro, RX de mãos e coluna lombar e dosagem de glicosaminoglicanos urinários. Foram estudadas as seguintes variáveis: idade, idade de início dos sintomas, idade de diagnóstico bioquímico, consangüinidade, primeiros sintomas, peso e déficit de peso, altura e déficit de altura, QI total, potencial cognitivo, presença de atrofia cerebral, presença de megacisterna magna, presença de espaços perivasculares dilatados, hidrocefalia, lesão de substância branca, volume cerebral, volume ventricular, volume de líquor, tamanho de metacarpos, tamanho de vértebras lombares, alterações em vértebras lombares, giba lombar, ângulo radio-ulnar e dosagem de glicosaminoglicanos urinários. Os 25 pacientes eram oriundos de 20 famílias, das quais 4 (20%) eram consangüíneas. No momento da avaliação, a média de idade foi de 10,6 ± 4,5 anos, com mediana de idade de início de sintomas de 0,5 anos sendo que o primeiro sintoma mais citado foi giba lombar. A média de idade ao diagnóstico foi de 4,8 ± 3 anos. Os pacientes apresentaram uma média de déficit de peso de39,5±18,4% e de déficit de altura de 27,5±9,7%. A média de QI total da amostra foi de 75,3 ± 16,7, sendo que 31,2% da amostra apresentam retardo mental (QI total <70). Todos os pacientes que fizeram ressonância magnética de cérebro (n=21/25) apresentavam exame alterado, sendo a alteração mais freqüente a lesão de substância branca (n=21/21). Todos os pacientes que fizeram RX de mãos e coluna lombar (n=24/25) apresentaram exame alterado, sendo as principais alterações o encurtamento de metacarpos (n=24/24) e a presença de aumento da concavidade posterior dos corpos vertebrais (n=24/24). A giba lombar esteve presente em 16/24 (66%) pacientes e o aumento da angulação rádio-ulnar em 17/23 (74%) pacientes. A média dos níveis de glicosaminoglicanos urinários foi de 343,5 ± 200,1 μg/mg de creatinina. Encontramos correlação positiva entre idade e: idade de aparecimento dos sintomas, déficit de peso, déficit de altura, volume cerebral normalizado e lesão de substância branca normalizada. Não houve correlação entre excreção de glicosaminoglicanos na urina e as demais variáveis, nem diferença entre as variáveis considerando os grupos com (n=10/25) e sem (n=15/25) Terapia de Reposição Enzimática. A partir dos nossos dados concluímos que esta é uma amostra de pacientes possivelmente com a forma mais grave da doença já que tem idade precoce de aparecimento dos sintomas, elevada excreção de glicosaminoglicanos na urina e alta freqüência de alterações relacionadas com formas graves (encurtamento de metacarpos, giba lombar). É possível que devido a este motivo e pelo tamanho da amostra, não tenha sido encontrada correlação das variáveis estudadas com os níveis de glicosaminoglicanos na urina. Apesar disto, acreditamos que, para a construção de um possível escore de gravidade, esta variável deva ser considerada, assim como os déficits de altura e peso, idade de início, idade, se possível a realização de ressonância magnética, considerar também o volume cerebral normalizado e a lesão de substância branca normalizada.

Mucopolysaccharidosis type VI is a rare genetic disease characterized by the deficiency of the activity of the n-acetylgalactosamine-4-sulfatase enzyme causing an accumulation of glycosaminoglycans as well as of dermatan and chondroitin sulfate in several organs and tissues. Diagnosis is established based both on the increased excretion of dermatan sulfate in the urine and on the decreased enzyme activity. There are essentially two clinical forms: the most severe and the less severe form; however, there is no consensus in the literature as to how to classify clinical forms, which would be useful to define patient management and to monitor treatment. The main objectives of the present work were to identify factors associated to the severity of Mucopolysaccharidosis (MPS) type VI and to characterize the involvement of central nervous system and radiological alterations in hands and lumbar spine of MPS VI patients. Study participants were 25 patients with a confirmed diagnosis of MPS type VI who underwent a clinical and physical evaluation, as well as intelligence quotient testing, brain magnetic resonance, X-ray of hands and lumbar spine, and dosage of urinary glycosaminoglycans. The following variables were studied: age, age at onset of symptoms, age at biochemical diagnosis, consanguinity, early symptoms, weight, weight deficit, height, height deficit, total QI, cognitive potential, presence of cerebral atrophy, presence of megacisterna magna, presence of dilated perivascular spaces, hydrocephaly, white matter lesion, cerebral volume, ventricular volume, liquor volume, size of metacarpi, size of lumbar vertebrae, alterations in lumbar vertebrae, lumbar gibbus, radius-ulnar angle, and dosage of urinary glycosaminoglycans. The 25 patients came from 20 families; 4 (20%) of whom were consanguineous. At evaluation, mean age was 10.6 ± 4.5 years, and median age of onset of symptoms was 0.5 years; the most frequent early symptom was lumbar gibbus. Mean age at diagnosis was 4.8 ± 3 years. Mean weight deficit was 39.5±18.4%, and height deficit was 27.5±9.7%. Mean total IQ of the sample was 12 75.3 ± 16.7; 31.2% had mental retardation (total IQ <70). All the patients who underwent brain magnetic resonance (n=21/25) had altered exams, and the most frequent alteration was white matter lesion (n=21/21). All the patients who performed X-ray of hands and lumbar spine (n=24/25) had altered exams; the most frequent alterations were shortening of metacarpi (n=24/24) and the presence of increased posterior concavity of the vertebral bodies (n=24/24). Lumbar gibbus was found in 16/24 (66%) patients, and increased radius-ulnar angle was found in 17/23 (74%) patients. Mean level of urinary glycosaminoglycans was 343.5 ± 200.1 μg/mg of creatinine. Positive correlations were found between age and the following: age at onset of symptoms; weight deficit; height deficit; normalized cerebral volume and normalized white substance lesion. No correlation was found between the excretion of urine glycosaminoglycans and the remaining variables; no difference was found between variables considering groups receiving (n=10/25) or not (n=15/25) enzyme replacement therapy. From the data collected we concluded that the present sample included patients with possibly the most severe form of the disease, who showed early age of onset of symptoms, high excretion of glycosaminoglycans in the urine, and high frequency of alterations related to the severe forms of the disease (shortening of metacarpi, lumbar gibbus). It is possible that due to the above mentioned reason and the sample size, no correlation was found between the variables studied and the levels of urinary glycosaminoglycans. Nevertheless, it is our understanding that for the construction of a possible score of severity, this variable should be considered, just as height and weight deficits, age at onset, age, and if magnetic resonance is performed, normalized cerebral volume and normalized white matter lesion.