Desenvolvimento de metodologias organocatalíticas para obtenção de adutos de aldol e diels-alder

Abstract

A obtenção preferencial, senão exclusiva, de determinados enantiômeros (síntese assimétrica) é de grande interesse principalmente nas áreas farmacêuticas e agroquímicas devido às diferenças de toxicidade e ação biológica destes estereoisômeros. Atualmente, inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo têm voltado seus esforços para a organocatálise, observando-se assim um crescimento exponencial no número de trabalhos publicados nessa área. Neste trabalho, partindo de diferentes aminoácidos naturais (L-fenilalanina, L-cisteína e L-valina), uma fonte de quiralidade de fácil acesso, baixo custo e elevado potencial sintético, e utilizando uma rota sintética convergente obtivemos seis novos organocatalisadores (três inéditos) tiazolidina-carboxamida. Estes organocatalisadores foram utilizados em reações aldólicas assimétricas diretas entre cetonas cíclicas e diferentes aldeídos aromáticos em sistemas aquosos saturados. O produto de adição foi obtido com rendimentos de bons a excelentes (de até 97%), com excessos enantioméricos de até > 99% e razões diastereoméricas de até 99:1 (anti/syn). Em um segundo momento, durante o período de doutorado sanduíche, utilizando catalisadores tipo prolina-esquaramida foram obtidos dihidropirano-fosfonatos via reação hetero-Diels-Alder com demanda inversa de elétrons entre diferentes aldeídos α,β-insaturados e diferentes α-cetofosfonatos α,β-insaturados. Utilizando-se 16 mol% de catalisador em acetonitrila e DEA como aditivo obtiveram-se os produtos em questão contendo três estereocentros contíguos controlados. Os rendimentos foram de moderados a bons (de até 87%) com bons excessos enantioméricos de até 94% e alta razão diastereoseletiva de até >20:1. Foi possível ainda a manipulação dos grupos funcionais dos dihidropiranos levando à obtenção de derivados de interesse sintético, como bromohidrinas e lactonas.Em todos os casos bons rendimentos e alto controle estereoseletivos foi acessado.

The preferential achievement, other exclusive, of some enantiomers (asymmetric synthesis) has great interest mainly in the pharmaceutical and agrochemical fields, since enantiomers have differences in their toxicity and biological activities. Nowadays, a great number of research groups around the world have focused their efforts in the field of organocatalysis, and consequently, an exponential growth has been observed in the number of publications in this area. In this work, we started our convergent synthetic route from different natural aminoacids, (L-phenylalanine, L-cysteine, L-valine and L-methionine), a chiral pool easy to obtain, with low cost and great synthetic versatility. Based on this strategy, we have prepared four new organocatalysts thiazolidinecarboxamide that was screened in the asymmetric direct aldol reaction between different cyclic ketones and several aromatic aldehyde in brine. The products were obtained in good to excellent yields (up to 97%) with excellent enantiomeric excess (up to >99%) and high dr up to >20:1. During a short stay as PhD visitor at Aarhus University, we worked on the preparation of dihidropiran phosphonates through organocatalytic inverse eletron demand hetero-Diels- Alder reaction with diferent α,β-unsaturated aldehydes and α-ketophosphonates α,β- unsaturated. By appliyng 16 mol% of proline-squaramide catalyst in acetonitrile and DEA as additive, the product was obtained in moderate to good yields (up to 87%) with good e.e. (up to 94%) and good d.r. (up to >20:1). In addition, we were able to get three different derivatives, namely dihydroxipyran, bromohydrin and hidroxy lactone, in good yields and high stereocontrol.