Investigação da variante P1104A no gene TYK2 em pacientes com Tuberculose e COVID-19

Abstract

A variabilidade interindividual na resposta a doenças infecciosas como a tuberculose (TB) e a COVID-19 é influenciada por fatores genéticos do hospedeiro, entre os quais se destacam os Erros Inatos da Imunidade (EII), causados por variantes patogênicas germinativas em genes envolvidos com a resposta imune. Um desses genes é o TYK2, que atua na sinalização de citocinas pelas vias IL-12, IL-23 e IFN tipo I (IFN-I), desempenhando um papel crucial na imunidade contra micobactérias e vírus. A variante P1104A/TYK2, quando em homozigose, causa uma deficiência seletiva na sinalização de IL-23, resultando na baixa produção de IFN-γ, uma citocina essencial na defesa contra micobactérias. Por conta disso, essa variante foi descrita como a primeira causa monogênica comum de TB, apresentando um risco até 89 vezes maior de desenvolver a doença em áreas endêmicas. Recentemente, estudos de associação genômica ampla (GWAS) encontraram uma associação entre essa variante e desfechos graves da COVID-19. No entanto, tanto a distribuição quanto o impacto clínico dessa variante em populações geneticamente miscigenadas ainda são pouco compreendidos. Dessa forma, este trabalho teve como objetivo investigar a frequência da variante P1104A/TYK2 em pacientes brasileiros com TB e avaliar o papel desta variante na gravidade da COVID-19. Para isso, foram analisadas duas coortes: coorte TB, composta por 82 indivíduos diagnosticados com TB ativa ou com histórico prévio da doença; e, coorte COVID-19, composta por 1.826 pacientes com COVID-19 confirmada por RT-PCR, dos quais 636 foram classificados como casos graves e 1.190 como não graves. Na coorte de TB, nenhum indivíduo homozigoto foi identificado, embora quatro heterozigotos tenham sido detectados. Enquanto que na coorte de COVID-19, três indivíduos homozigotos foram encontrados: um entre os casos não graves e dois entre os graves. Apesar disso, não foi observada associação estatisticamente significativa com a gravidade da COVID-19 o que pode ser atribuído, em parte, ao número relativamente pequeno de casos graves na coorte, que pode ter limitado o poder estatístico da análise. Alternativamente, é possível que o impacto biológico da variante P1104A/TYK2 em infecções virais, como o caso da COVID-19, seja menos acentuado, uma vez que estudos funcionais demonstraram que a sinalização do IFN-I, citocina essencial na resposta antiviral, é parcialmente comprometida em homozigotos. Adicionalmente, observou-se que a frequência do alelo C foi maior na coorte COVID-19 (2,85%) em comparação com os bancos de dados brasileiros (1,81% no “DNA do Brasil”, 2,34% no ABraOM), porém menor em comparação ao gnomAD (3,71%), possivelmente refletindo a maior contribuição de ancestralidade europeia em nossas amostras provenientes do estado do Rio Grande do Sul. A análise dos dados clínicos e socidemográficos revelou associações significativas entre a gravidade da COVID-19 e variáveis como sexo (p = 0,003), idade (p < 0,001), obesidade (p < 0,001), diabetes (p < 0,001) e hipertensão (p < 0,001), fatores amplamente reconhecidos como associados a desfechos graves de COVID-19. Em suma, nossos achados reforçam a necessidade de estudos futuros em coortes maiores e mais diversas para caracterizar a prevalência e a penetrância da variante P1104A/TYK2 em populações miscigenadas residentes em áreas endêmicas de TB.

Interindividual variability in the response to infectious diseases such as tuberculosis (TB) and COVID-19 is influenced by host genetic factors, among which Inborn Errors of Immunity (IEI), caused by germline pathogenic variants in genes involved in immune response, stand out. One of these genes is TYK2, which is involved in cytokine signaling through the IL-12, IL-23, and type I IFN pathways, playing a crucial role in immunity against mycobacteria and viruses. The P1104A/TYK2 variant, when in homozygosity, causes a selective deficiency in IL-23 signaling, leading to reduced IFN-γ production—an essential cytokine in the defense against mycobacteria. Consequently, it has been described as the first common monogenic cause of TB, increasing the risk of developing the disease by up to 89-fold in endemic areas. Recently, genome-wide association studies (GWAS) have linked the variant to severe COVID-19 outcomes. However, both the distribution and clinical impact of this variant in genetically admixed populations remain poorly understood. Therefore, this study aimed to investigate the frequency of the P1104A/TYK2 variant in Brazilian patients with TB and to assess the role of this variant in COVID-19 severity. The research was conducted in two cohorts: the TB cohort, comprising 82 individuals diagnosed with active TB or with a prior history of the disease; and the COVID-19 cohort, comprising 1,826 RT-PCR–confirmed COVID-19 patients, of whom 636 were classified as severe cases and 1,190 as non-severe. In the TB cohort, no homozygous individuals were identified, although four heterozygotes were detected. As for the COVID-19 cohort, three homozygous individuals were found: one among non-severe cases and two among severe cases. Nevertheless, no statistically significant association with COVID-19 severity was observed, which may be partly attributed to the relatively small number of severe cases in the cohort, potentially limiting the statistical power of the analysis. Alternatively, it is possible that the biological impact of the P1104A/TYK2 variant on viral infections, such as COVID-19, is less pronounced, as functional studies have shown that type I IFN signaling, an essential cytokine for antiviral response, is only partially impaired in homozygotes. Additionally, the frequency of the C allele was higher in the COVID-19 cohort (2.85%) compared to Brazilian databases (1.81% in “DNA do Brasil” and 2.34% in ABraOM) but lower than in gnomAD (3.71%), possibly reflecting the greater European ancestry contribution in our samples from Rio Grande do Sul. Analysis of clinical and sociodemographic data revealed significant associations between COVID-19 severity and variables such as sex (p = 0.003), age (p < 0.001), obesity (p < 0.001), diabetes (p < 0.001), and hypertension (p < 0.001), factors widely recognized as associated with severe COVID-19 outcomes. In summary, our findings highlight the need for future studies with larger and more diverse cohorts to characterize the prevalence and penetrance of the P1104A/TYK2 variant in admixed populations living in TB-endemic areas. Furthermore, we emphasize the importance of investigating the role of compound heterozygosity in TB susceptibility, as well as investigating the clinical relevance of this variant in viral infections, particularly its potential contribution to severe COVID-19 outcomes. Além disso, enfatizamos a necessidade de investigar o papel da heterozigosidade composta na suscetibilidade à TB, assim como esclarecer a relevância clínica dessa variante em infecções virais, especialmente sua possível contribuição para a suscetibilidade a desfechos graves de COVID-19.