Análise estrutural e funcional de alelos de HLA in silico visando à otimização da compatibilidade em transplantes renais

Abstract

A compatibilidade entre doadores e receptores de transplantes renais é um fator crucial para o sucesso do enxerto e sua sobrevida a longo prazo. Atualmente, os critérios utilizados pelo Sistema Nacional de Transplantes (SNT), para pacientes de transplantes renais, baseiam- se majoritariamente em correspondências de grupos alélicos nos loci HLA-A, HLA-B e HLA-DR, sem considerar integralmente aspectos funcionais e estruturais das moléculas de HLA. Esta dissertação propôs uma abordagem in silico inovadora, integrando análises estruturais e de ligandoma de alelos HLA com o objetivo de refinar a predição de compatibilidade imunológica. Modelos tridimensionais de moléculas de HLA de classe I e II foram gerados a partir de alelos de doadores e receptores de transplantes renais do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Para a análise estrutural, realizou-se a modelagem dos alelos de HLA utilizando tanto um preditor estrutural baseado em redes neurais profundas quanto um método por homologia. Em seguida, foi realizado o cálculo do potencial eletrostático e a clusterização das imagens geradas, empregando técni- cas de aprendizado não supervisionado. Paralelamente, dados de ligandoma foram analisados por meio de ferramentas preditoras, como o NetMHCpan e o NetMHCIIpan, com o objetivo de identificar padrões compartilhados de apresentação peptídica entre diferentes alelos. Os resultados mostraram que, apesar da limitação metodológica relacionada à baixa resolução alélica dos dados clínicos, a combinação das abordagens estruturais e de ligandoma resultou em pontuações mais coerentes com os desfechos clínicos observados do que aquelas baseadas apenas na tipagem de HLA convencional. Modelos de regressão logística indicaram que ambas as dimensões — estrutural e funcional — contribuem para a predição de sucesso do transplante. Conclui-se que a integração de dados estruturais e funcionais de HLA pode representar uma ferramenta promissora para aprimorar os critérios de compatibilidade imunológica, contribuindo para uma seleção de doadores mais personalizada e orientada por mecanismos imunológicos. Recomenda-se a adoção de tipagem de alta resolução em estudos futuros, visando aumentar a acurácia das análises e permitir a construção de modelos preditivos mais robustos.

Compatibility between kidney transplant donors and recipients is a crucial factor for graft success and long-term survival. Currently, the criteria used by the Brazilian National Transplant System (SNT) for kidney transplant patients are based mainly on allele group matches at the HLA-A, HLA-B, and HLA-DR loci, without fully considering the functional and structural aspects of HLA molecules. This dissertation proposed an innovative in silico approach, integrating structural and ligandome analyses of HLA alleles with the aim of refining the prediction of immunological compatibility. Three-dimensional models of class I and class II HLA molecules were generated based on alleles from kidney transplant donors and recipients at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. For the structural analysis, HLA alleles were modeled using both a structural predictor based on deep neural networks and a homology-based method. Subsequently, electrostatic potential calculations and clustering of the generated images were performed using unsupervised learning techniques. In parallel, ligandome data were analyzed using predictive tools such as NetMHCpan and NetMHCIIpan, with the goal of identifying shared peptide presentation patterns among different alleles. The results showed that, despite methodological limitations related to the low allelic resolution of clinical data, the com- bination of structural and ligandome approaches yielded scores more consistent with the observed clinical outcomes than those based solely on conventional HLA typing. Logistic regression models indicated that both dimensions—structural and functional—contribute to the prediction of transplant success. It is concluded that integrating structural and functional HLA data may represent a promising tool to improve immuno- logical compatibility criteria, contributing to a more personalized donor selection guided by immunological mechanisms. The adoption of high-resolution typing is recommended in future studies to increase the accuracy of analyses and enable the development of more robust predictive models.