Progressão clínica da depressão unipolar, doenças somáticas e transtornos de personalidade comórbidos : associação com desfechos clínicos, biológicos e psicossociais de uma coorte de pacientes em internação psiquiátrica

Abstract

Introdução: A depressão unipolar (DU) é um dos transtornos mentais mais prevalentes e incapacitantes no mundo. Trata-se de um transtorno mental heterogêneo, derivado da interação entre fatores biológicos, psicológicos e socioambientais, o que resulta em uma etiologia complexa. Evidências apontam para um curso clínico progressivo, que varia de sintomas prodrômicos à cronicidade da doença. Assim, o estadiamento clínico utilizado em outras especialidades médicas pode auxiliar no manejo da DU, fornecendo uma perspectiva longitudinal capaz de informar tanto o prognóstico quanto a tomada de decisões terapêuticas. Pacientes com DU morrem, em média, mais de 10 anos mais cedo do que a população geral, principalmente devido a comorbidades somáticas. Além da alta prevalência de comorbidades somáticas, os transtornos de personalidade (TP) comórbidos também são frequentes e afetam negativamente o prognóstico dos pacientes. Assim, é relevante compreender a associação entre essas comorbidades, a progressão da DU, os fatores biopsicossociais e os desfechos associados. Objetivos: Avaliar a associação entre a progressão clínica da DU, por meio do estadiamento, e a comorbidade com TP e doenças somáticas, bem como os desfechos clínicos, biológicos e psicossociais. Objetivos específicos: 1) Avaliar a prevalência dos estágios de progressão da DU em pacientes internados e a associação entre essa progressão e a qualidade de vida (QV); 2) Analisar a prevalência de TP comórbidos em pacientes deprimidos internados e sua associação com a progressão da depressão e os níveis de suporte social (SS); 3) Comparar os níveis de marcadores inflamatórios (IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-17) entre pacientes deprimidos internados com e sem TP comórbido; 4) Investigar a prevalência de comorbidades somáticas nos diferentes estágios da DU, as taxas de mortalidade em um seguimento de 10 anos e identificar as causas básic Métodos: Amostra de 151 pacientes internados com DU. O Estudo 1 teve delineamento longitudinal (admissão/alta). A progressão clínica da DU foi avaliada com base no modelo de estadiamento proposto por Cosci e Fava. Os instrumentos European Health Interview Survey-Quality of Life (EUROHIS-QOL), de 8 itens, e o Instrumento Abreviado de Qualidade de Vida da OMS (WHOQOL-BREF) foram utilizados para mensurar a QV. Os dados foram analisados por meio do teste de linearidade ANOVA. Regressões lineares múltiplas foram aplicadas a cada domínio do WHOQOL-BREF e do EUROHIS QOL-8. Sexo, idade e HAM-D foram incluídos no modelo. O Estudo 2 teve delineamento transversal e dividiu os pacientes com DU em 2 grupos: 1) sem TP comórbido (DU, n=91) e 2) com TP comórbido (DU+TP, n=59). O diagnóstico de TP foi realizado por meio da revisão de prontuários e de entrevistas, com base nos critérios do DSM-IV. A Escala de SS do Medical Outcomes Study (MOS-SSS) avaliou os níveis de SS. O teste t avaliou as diferenças nos níveis de SS entre os 2 grupos. Regressões lineares foram realizadas para cada domínio do instrumento MOS-SSS, incluindo sexo, idade e sintomatologia (HAM-D) no modelo. O Estudo 3 teve delineamento longitudinal, dividindo a amostra clínica e 100 CS em três subgrupos: 1) apenas DU (DU, n=53), 2) DU com TP comórbido (DU+TP, n=31) e 3) controles saudáveis (CS, n=100). Os níveis de citocinas entre os três grupos foram avaliados por meio de ANOVA de uma via, seguida de correções post hoc de Bonferroni. Foram realizadas análises de regressão linear múltipla, incluindo idade, sexo, etnia, HAM-D e uso de medicações (antidepressivo, antipsicótico, anticonvulsivante e lítio). O Estudo 4 teve delineamento longitudinal com avaliação dos pacientes na admissão hospitalar e 10 anos após a alta. O teste t e o teste qui-quadrado foram utilizados para comparar a sobrevida e as taxas de mortalidade entre os grupos sobrevivência e mortalidade. A regressão de Poisson multivariável, com estimativa de variância robusta, foi utilizada para avaliar o risco de mortalidade e seus preditores. Resultados: No Artigo 1, a prevalência dos estágios da DU foi de 21% (n=29) no Estágio 2, 14% (n=19) no Estágio 3, 50% (n=68) no Estágio 4 e 15% (n=21) no Estágio 5. Na admissão, observou-se uma redução linear na QV no instrumento EUROHIS-QOL de 8 itens (p<0,001) e nos domínios Físico (p=0,023), Psicológico (p=0,006), Social (p=0,008) e Ambiental (p=0,044) do WHOQOL-BREF. Na alta, a redução persistiu no instrumento EUROHIS-QOL de 8 itens (p=0,027) e nos domínios Físico (p=0,005) e Psicológico (p=0,048) do WHOQOL-BREF. No Artigo 2, 59 (39%) dos pacientes deprimidos apresentaram TP comórbido, principalmente TP SOE (30,5%). O Estágio 5 apresentou taxa reduzida de TP comórbido, enquanto os Estágios 3 e 4 apresentaram taxas mais elevadas. Os níveis de SS foram mais baixos no grupo comórbido (DU+TP), nos domínios Afetivo (p=0,031) e Tangível (p=0,02) da MOS-SSS. No Artigo 3, na admissão, os níveis de IL-6 e IL-17 foram mais elevados nos grupos DU e DU+TP em comparação com os CS (p<0,001), enquanto os níveis de IL-10 foram mais elevados no grupo DU em comparação com os CS (p=0,043). Os níveis de IL-6 foram mais elevados no grupo DU do que no grupo DU+TP (p=0,039). Na alta, os níveis de IL-6 (p=0,002) e IL-17 (p<0,001) foram mais elevados em ambos os grupos clínicos em comparação com os CS, sem diferenças entre os grupos DU e DU+TP. Os níveis de IL-6 foram reduzidos no grupo DU na alta. Os sintomas depressivos melhoraram em ambos os grupos clínicos. No Artigo 4, 28 pacientes (19%) morreram após 10 anos de acompanhamento. A causa básica de morte mais frequente foi a doença cardiovascular (32%). As comorbidades somáticas foram mais prevalentes nos Estágios 3 (67%) e 4 (71%) da DU. A idade (p=0,000) e o número de comorbidades somáticas (p=0,000) foram preditores de mortalidade. Conclusão: O Estágio 4 (depressão recorrente/dupla) foi o estágio mais prevalente entre os pacientes internados, o que ressalta a importância de compreender melhor as elevadas taxas de hospitalização na DU. Além disso, a atenção aos sintomas residuais e o manejo adequado do primeiro episódio são essenciais. A piora linear da QV, com a progressão dos estágios, mostrou que a perspectiva do paciente alinha-se à do médico. Além disso, o TP comórbido é prevalente principalmente nos Estágios 3 (fase residual) e 4 (depressão recorrente/dupla). Neste contexto, pacientes com TP comórbido apresentam níveis reduzidos de SS em comparação com pacientes sem a comorbidade, e pacientes apenas deprimidos, sem TP comórbido, apresentam níveis mais elevados de IL-6, que reduzem após o tratamento hospitalar. Por fim, as comorbidades somáticas, particularmente a doença cardiovascular, foram as principais causas básicas de mortalidade na amostra, e o número de comorbidades somáticas foi um preditor independente de mortalidade.

Introduction: Unipolar Depression (UD) is one of the most prevalent and disabling mental disorders worldwide. It is a heterogeneous mental disorder, derived from the interaction of biological, psychological, and socio-environmental factors, which results in a complex etiology. Evidence points to a progressive clinical course, which ranges from prodromal symptoms to the chronicity of the disease. Thus, clinical staging used in other medical specialties can aid in the management of UD, providing a longitudinal perspective that informs both prognosis and therapeutic decision-making. Patients with UD die, on average, more than 10 years earlier than the general population, mainly due to somatic comorbidities. In addition to the high prevalence of somatic comorbidities in UD patients, comorbid personality disorders (PD) are also frequent and negatively affect patient prognosis. Thus, it is relevant to examine the association among these comorbidities, UD progression, biopsychosocial factors, and associated outcomes. Objectives: To evaluate the association between the clinical progression of UD, using the staging method, and comorbidity with PD, somatic diseases, and their clinical, biological, and psychosocial outcomes. Specific objectives: 1) To evaluate the prevalence of UD progression stages in hospitalized patients and the association between this progression and quality of life (QOL); 2) To analyze the prevalence of comorbid PD in depressed inpatients and its association with depression progression and SS levels; 3) To compare the levels of inflammatory markers (IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, and IL-17) between depressed inpatients with and without comorbid PD; 4) To investigate the prevalence of somatic comorbidities at different stages of depression, mortality rates at 10-year follow-up, and to identify the underlying causes and predictors of mortality. Methods: A sample of 151 inpatients with UD was included. Study 1 had a longitudinal design (admission/discharge). The clinical progression of UD was assessed based on the staging model proposed by Cosci and Fava. The 8-item European Health Interview Survey-Quality of Life (EUROHIS-QOL) and the World Health Organization Quality of Life Abbreviated Instrument (WHOQOL-BREF) were used to measure QOL. Data were analyzed using the ANOVA linearity test. Multiple linear regressions were applied to each domain of the WHOQOL-BREF and EUROHIS QOL-8. Sex, age, and HAM-D were included in the model. Study 2 had a cross-sectional design and divided the UD patients into 2 groups: 1) without comorbid PD (UD, n=91) and 2) with comorbid PD (UD+PD, n=59). The diagnosis of PD was made by reviewing medical records and conducting interviews, based on DSM-IV criteria. The Medical Outcomes Study Social Support Survey (MOS-SSS) assessed SS levels. The t-test was used to evaluate differences in SS levels between the 2 groups. Linear regressions were performed for each domain of the MOS-SSS instrument, including sex, age, and symptomatology (HAM-D) in the model. Study 3 had a longitudinal design, dividing the clinical sample and 100 HC into three subgroups: 1) UD only (UD, n=53), 2) UD with comorbid PD (UD+PD, n=31), and 3) healthy controls (HC, n=100). Cytokine levels between the three groups were assessed using one-way ANOVA, followed by Bonferroni post hoc corrections. Multiple linear regression analyses were performed, including age, sex, ethnicity, HAM-D score, and medication use (antidepressant, antipsychotic, anticonvulsant, and lithium). Study 4 had a longitudinal design with patient evaluation at hospital admission and 10 years after discharge. Student's t-test and the chi-square test were used to compare survival and mortality rates between the survival and mortality groups. Multivariable Poisson regression, with robust variance estimation, was used to assess the risk of mortality and its predictors. Results: In Article 1, the prevalence of UD stages was 21% (n=29) in Stage 2, 14% (n=19) in Stage 3, 50% (n=68) in Stage 4, and 15% (n=21) in Stage 5. At admission, a linear reduction in QOL was observed in the 8-item EUROHIS-QOL instrument (p<0.001) and in the Physical (p=0.023), Psychological (p=0.006), Social (p=0.008), and Environmental (p=0.044) domains of the WHOQOL-BREF. At discharge, the reduction persisted in the 8-item EUROHIS-QOL instrument (p=0.027) and in the Physical (p=0.005) and Psychological (p=0.048) domains of the WHOQOL-BREF. In Article 2, 59 (39%) of the depressed patients had comorbid PD, mainly PD NOS (30.5%). Stage 5 had a reduced rate of comorbid PD, while Stages 3 and 4 had higher rates. SS levels were lower in the comorbid group (UD+PD), in the Affective (p=0.031) and Tangible (p=0.02) domains of the MOS-SSS. In Article 3, at admission, IL-6 and IL-17 levels were higher in the UD and UD+PD groups than in HC (p<0.001), while IL-10 levels were higher in the UD group than in HC (p=0.043). IL-6 levels were higher in the UD group than in the UD+PD group (p=0.039). At discharge, IL-6 (p=0.002) and IL-17 (p<0.001) levels were higher in both clinical groups compared to HC, with no differences between the UD and UD+PD groups. IL-6 levels were reduced in the UD group at discharge. Depressive symptoms improved in both clinical groups. In Article 4, 28 patients (19%) died after 10 years of follow-up. The most frequent basic cause of death was cardiovascular disease (32%). Somatic comorbidities were more prevalent in Stages 3 (67%) and 4 (71%) of UD. Age (p=0.000) and the number of somatic comorbidities (p=0.000) were predictors of mortality. Conclusion: Stage 4 (recurrent/double depression) was the most prevalent stage among inpatients, which highlights the importance of better understanding the high rates of hospitalization in UD. Furthermore, attention to residual symptoms and appropriate management of the first episode are essential. The linear worsening of QOL with stage progression indicates that the patient's perspective aligns with that of the clinician. Additionally, comorbid PD is prevalent mainly in Stages 3 (residual phase) and 4 (recurrent/double depression). In this context, patients with comorbid PD present reduced SS levels compared to patients without the comorbidity, and depressed patients, without comorbid PD, present higher IL-6 levels, which are reduced after inpatient treatment. Finally, somatic comorbidities, particularly cardiovascular disease, were the leading underlying causes of mortality in the sample, and the number of somatic comorbidities was an independent predictor of mortality.