A base molecular da ativação da MC1R : alterações induzidas por mutação na dinâmica estrutural

Abstract

The human melanocortin-1 receptor (MC1R) is a G-protein-coupled receptor predominantly found on melanocytes, the specialized cells responsible for producing melanin. Melanin is the pigment that gives color to the skin, hair, and eyes. The MC1R gene, located on chromosome 16, encodes this receptor, and its genetic variants significantly influence individual variations in skin and hair color. When activated by its ligand, alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), MC1R initiates a signaling cascade that ultimately leads to increased melanin production. The MC1R gene exhibits considerable genetic polymorphism, with over 90 variants identified to date. Specific variants, particularly those associated with loss-of-function mutations, are strongly linked to the red hair color and fair skin phenotype. Beyond its role in pigmentation, MC1R is also involved in DNA repair, modulation of the immune response, and inflammation, suggesting that MC1R variants may have broader implications for human health and disease susceptibility. Previous studies have shown that variants influence the interaction between MC1R and α-MSH; however, the underlying mechanisms are not well understood. Our study aimed to explore this mechanism using molecular dynamics (MD) simulations to analyze the Asp84Glu and Asp294His variants. We simulated both the wild-type (WT) protein and the mutants with and without the ligand. Our results revealed that these mutations induce distinct conformations during state transitions, making it more difficult to switch between the active and inactive states. Notably, Asp294His exhibited a higher affinity for the ligand but lower receptor activity, illustrating that stronger binding does not always result in increased activation. Our study provides insights into the molecular mechanisms that underlie the effects of MC1R mutations on protein activity.

O receptor de melanocortina-1 humano (MC1R) é um receptor acoplado à proteína G predominante- mente expresso em melanócitos, células especializadas responsáveis pela produção de melanina. Este pigmento confere cor à pele, cabelo e olhos. O gene MC1R, localizado no cromossomo 16, codifica este receptor, e suas variantes genéticas desempenham um papel fundamental na determinação de variações individuais na cor da pele e do cabelo. A ativação do MC1R por seu ligante, o hormônio estimulante do alfa-melanócito (α-MSH), desencadeia uma cascata de sinalização que, em última análise, leva ao aumento da produção de melanina. O gene MC1R exibe extenso polimorfismo genético, com mais de 90 variantes identificadas até o momento. Certas variantes, particularmente aquelas associadas a mutações de perda de função, estão fortemente ligadas ao fenótipo de cor de cabelo ruivo e pele clara. Além de seu papel na pigmentação a MC1R tem envolvimento em processos como reparo de DNA, modulação da resposta imune e inflamação, indicando que as variantes da MC1R pode ter implicações mais amplas para a saúde humana e suscetibilidade a doenças. Estudos anteriores mostraram que variantes afetam a interação entre MC1R e α-MSH, no entanto, o mecanismo por trás desse processo é mal compreendido. Nosso estudo explorou esse mecanismo usando simulações de dinâmica molecular (MD) para analisar as variantes Asp84Glu e Asp294His. Simulamos a proteína do tipo selvagem (WT) e os mutantes com e sem ligante. Nossos resultados revelaram que mutações induzem conformações únicas durante as transições de estado, dificultando a troca entre estado ativo e inativo. Curiosamente, Asp294His mostrou maior afinidade ao ligante, mas com menor atividade do receptor, destacando que uma ligação mais forte nem sempre leva ao aumento da ativação. Nosso estudo fornece percepções sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao impacto das mutações da MC1R na atividade proteica.